18+

/ / Передовая фармакология: точно в цель

Передовая фармакология: точно в цель

Передовая фармакология: точно в цель

Парентеральные системы с направленной доставкой — обзор их свойств и сфер применения

Парентеральное введение препаратов — наиболее эффективная и самая распространённая форма доставки лекарственных веществ с низкой биодоступностью и недостаточно широким терапевтическим индексом. Однако она имеет существенный недостаток — инвазивность. Минимизировать инвазивность можно за счёт снижения кратности введений, которое, в свою очередь, достигается путём использования инновационных технологий, обеспечивающих контролируемое замедленное высвобождение действующего вещества. Активная работа учёных в этом направлении на протяжении последних десятилетий уже ознаменовалась рядом достижений, позволивших разработать сложные системы доставки парентеральных препаратов. Именно им и посвящена наша сегодняшняя статья в цикле материалов о передовых лекарственных формах.

Как это работает?

Системы направленного транспорта лекарственных препаратов состоят из трёх основных компонентов:

  1. Компонент-носитель — как правило, биосовместимые природные или синтетические полимеры.
  2. Действующее вещество, включённое в носитель.
  3. Вспомогательное вещество, обеспечивающее процесс направленной доставки.

Существует ряд требований к парентеральным системам по направленной доставке препаратов:

  • носитель должен быть биологически инертным, а лучше — биологически разрушаемым полимером;
  • система должна иметь субмикроскопические размеры (менее 400 нм — прим. ред.);
  • система должна обладать высокой проникающей способностью и тропностью к определённому органу;
  • процесс создания системы должен быть технологически прост;
  • система должна длительно храниться и вводиться без нарушения стерильности при отсутствии токсичности и аллергенности;
  • система должна иметь высокую ёмкость по отношению к различным действующим веществам;
  • система должна аккумулировать лекарственные вещества в зоне действия, высвобождая их в терапевтической дозе;
  • система должна обеспечивать защиту действующего вещества от разрушения.

На сегодняшний день системы, которая бы отвечала всем этим требованиям, не существует. Тем не менее очевидно, что уже созданные системы обладают рядом существенных преимуществ, которые обусловливают их актуальность в клинической практике:

  • удобство использования;
  • высокий комплаенс за счёт контролируемого высвобождения и связанного с ним снижения кратности применения препарата;
  • возможность снизить токсичность лекарственных препаратов (в том числе противоопухолевых) до минимума;
  • гибкость дозирования.

К числу недостатков парентеральных систем с направленной доставкой можно отнести вероятность некорректной работы устройства и более высокую стоимость по сравнению с традиционными формами.

Инъекционные растворы и суспензии с направленной доставкой

Рассмотрим типы парентеральных систем с направленной доставкой. Одни из самых простых и популярных форм — водные и масляные растворы. При введении водных растворов высвобождение действующего вещества можно контролировать, как минимум, тремя способами:

  1. Путём увеличения вязкости носителя при введении в состав системы метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и других компонентов, обеспечивающих уменьшение молекулярной диффузии и локализацию действующего вещества в зоне действия.
  2. За счёт образования комплекса с макромолекулами (опять же — карбоксиметилцеллюлозой, метилцеллюлозой и так далее), из которых активный компонент диссоциирует с контролируемой скоростью.
  3. Благодаря образованию комплексов, контролирующих высвобождение лекарственного средства не за счёт диссоциации, а путём снижения растворимости исходного лекарственного средства.

Масляные растворы обеспечивают контролируемое высвобождение благодаря разделению фазы лекарственный препарат/масляная основа в окружающих водных биожидкостях. Для этой цели используются растительные масла, например, арахисовое, хлопковое и другие. Метод применим только к тем препаратам, которые растворимы в масле и имеют определённый коэффициент распределения.

Кроме того, в системах с направленной доставкой могут использоваться водные суспензии, свойства частиц которых и определяют процесс высвобождения активного компонента.

Липосомы

Липосомы — одни из самых распространённых на сегодняшний день систем доставки для внутривенного введения лекарственных веществ. Они выступают в роли носителя активного компонента и представляют собой закрытые микроскопические фосфолипидные везикулы, образованные одной или несколькими бислойными мембранами, отделяющими внутреннее пространство липосомы от внешней среды.

Липосомы могут использоваться для транспортировки гидрофильных и гидрофобных лекарственных веществ. Их применение позволяет изменять фармакокинетику включённых в них компонентов, в том числе скорость выведения из крови и зоны введения, а также распределение и эффективность доставки к органам и тканям.

Существует два основных типа липосом. Первые, ненаправленные, обеспечивают пассивный транспорт препарата. Их поверхность покрыта инертными биосовместимыми полимерами, например, полиэтиленгликолем. Он формирует защитный слой, который препятствует распознаванию действующего вещества белками крови.

Направленные липосомы обеспечивают активный транспорт лекарственного препарата. Это достигается за счёт присоединения направляющих векторных молекул к их поверхности. В качестве векторов могут использоваться, к примеру, моноклональные антитела или их фрагменты, пептиды и др. С помощью направленных липосом можно обеспечивать селективную доставку как низкомолекулярных препаратов, так и макромолекул, в том числе белков, пептидов и ДНК.

Большую популярность на сегодняшний момент приобрели липосомы, созданные по технологии DepoFoam. В отличие от классических многослойных липосом, DepoFoam представляют собой мультивезикулярные липосомы с «сотовой», пенообразной структурой. Она позволяет инкапсулировать как традиционные лекарственные препараты, так и высокомолекулярные белки, пептиды, нуклеиновые кислоты. Универсальность липосом и относительная простота технологии получения делают их перспективной формой для создания инновационных противоопухолевых препаратов, инсулина, противотуберкулёзных лекарственных средств и препаратов других фармакологических групп.

Другие коллоидные системы, используемые для доставки лекарственных веществ

Наряду с липосомами создан широкий ряд коллоидных носителей, позволяющих обеспечивать направленную доставку препаратов:

  • полимерные наночастицы — твёрдые частицы из природных или синтетических полимеров. Активный компонент распределён или растворён в твёрдой фазе и/или адсорбирован на поверхности;
  • липидные наночастицы, которые состоят из твёрдых липидов. Активное вещество, так же как и у полимерных частиц, растворено в твёрдой фазе или адсорбировано на поверхности;
  • полимерные нанокапсулы — капсулы с масляной фазой. Внешняя оболочка состоит из биоразлагаемых полимеров, активный ингредиент растворён во внутренней фазе;
  • наногели — частицы гидрофильного геля, состоящего из полимеров;
  • полиплексы/липоплексы — комплексы ДНК с поликатионами или положительно заряженными липидами;
  • дендримеры — полимеры, макромолекулы которых имеют сферическую форму. Активный компонент содержится во внутренних поверхностях макромолекул;
  • нанокристаллы — активный ингредиент в кристаллической форме. Кристаллы стабилизированы поверхностно-активным веществом.

Важно отметить, что, в отличие от микрочастиц, слишком крупных для внутривенного введения, наночастицы, введённые внутривенно, беспрепятственно распространяются в кровотоке, где они быстро адсорбируют белки плазмы. Этот процесс, называемый опсонизацией, играет решающую роль в распределении наночастиц. Опсонизированные частицы «распознаются» системой мононуклеарных фагоцитов, которая выполняет работу по очистке крови от посторонних частиц. После захвата макрофагами наночастицы попадают в лизосомы, где происходит процесс их разрушения и высвобождения активного вещества.

При внутримышечном или подкожном введении наночастицы концентрируются в соседних с местом введения регионарных лимфоузлах. Это свойство особенно полезно, когда мишенью терапии является лимфатический узел или группа узлов. Из лимфатической системы наночастицы достигают системы кровообращения и могут циркулировать в крови длительное время.

Микросферы

Инновационные парентеральные лекарственные формы с направленной доставкой были разработаны в виде микросфер. Инъекционные микросферы представляют собой маленькие сферические частицы размером 1–1000 мкм, содержащие низкомолекулярные или макромолекулярные лекарственные препараты в виде матричных или резервуарных систем.

Резервуары в определённой степени похожи на небиоразлагаемые биосовместимые имплантаты, а матричные системы по принципу действия аналогичны биоразлагаемым биосовместимым имплантатам in situ.

Основное различие между матричными и резервуарными микросферами заключается в механизме высвобождения действующего вещества. Резервуарные системы действуют за счёт диффузии активного компонента из микросферного ядра. В матричных микросферах действующее вещество высвобождается сначала из внешней поверхности микросферы, а затем, по мере её разложения, происходит дальнейшее высвобождение препарата из более глубоких слоёв.

Сегодня большинство парентеральных микросфер представляет собой биоразлагаемые матричные системы.

Системы доставки, контролируемые стимулами

Развитие нанотехнологий произвело революцию в медицине и фармакологии, позволив разработать системы доставки, которые изменили традиционный подход к лечению ряда заболеваний. Речь идёт о системах, контролируемых стимулами. После их введения носитель направляется в ретикулоэндотелиальную систему и накапливается в тканях-мишенях. Затем триггеры активизируют высвобождение лекарственного вещества.

Стимулами высвобождения (триггерами) становятся:

  • внутренние стимулы, специфические для ткани изменения, индуцированные в ответ на различные патологические условия, например: изменение pH, перепады температуры при воспалительной реакции, изменение окислительно-восстановительных потенциалов определённых клеток и так далее;
  • внешние стимулы — температура, ультразвуковые волны, световое и электрическое поле, применяющиеся извне, чтобы активировать высвобождение препарата из терапевтических систем.

Системы парентеральной доставки, контролируемые стимулами, продемонстрировали эффективность в ряде случаев:

  • лабильный лекарственный препарат, который может требовать защиты при распределении в тканях-мишенях. Например, белки, которые расщепляются ферментами (протеазой), присутствующими в крови;
  • высокотоксичный препарат, который должен иметь минимальную концентрацию в органе-мишени или в ткани и не оказывать влияние на здоровые клетки;
  • нацеливание препарата на определённые ткани, клеточные структуры и компоненты клеток, которое практически невозможно обеспечить при традиционном введении лекарственного вещества в кровоток.

Системы доставки, контролируемые стимулами, имеют ограниченную клиническую доступность за счёт достаточно высокой стоимости. Поэтому их применяют, как правило, при критических заболеваниях, таких как новообразования органов и тканей, к которым сложно доставить препараты, например, рак печени или костного мозга.

Использование систем доставки, контролируемых стимулами, а также других современных парентеральных систем с направленной доставкой активных компонентов очень перспективно для воздействия на опухоли, тяжело поддающиеся лечению, такие как опухоли мозга. Чаще всего их нельзя удалить радикально, а традиционные химиопрепараты плохо проникают в зону поражения из‑за гематоэнцефалического барьера. Системы с направленной доставкой могут стать уникальной возможностью обеспечить выраженный терапевтический эффект и добиться регресса заболевания. При этом за счёт таргетной доставки препарата к зоне поражения можно достичь оптимального соотношения эффективности и безопасности.

Источники

  1. Novel Drug Delivery Technologies Innovative Strategies for Drug Re-positioning. / A. Misra, A. Shahiwala // Springer. – 488 p.
  2. Ольхов, А. А. Матрицы контролируемого высвобождения лекарственных веществ на основе композиций полиамид—полигидроксибутират / Ольхов А. А. и др. // Химико-фармацевтический журнал. — 2018. — Т. 52. — № 1. — С. 47–53.
  3. Толчева, Е. В. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул / Е. В. Толчева, Н. А. Оборотнова // Российский биотерапевтический журнал. — 2006. — Т. 5. — № 1.
  4. Гельперина, С. Э. Системы доставки лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц / С. Э. Гельперина, В. И. Швец // Биотехнология. — 2009. — № 3. — С. 8–23.
  5. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств : учебник для слушателей институтов, факультетов повышения квалификации специалистов фармации. [В 2 т.] Т. 1 / И. М. Перцев, И. А. Зупанец, Л. Д. Шевченко [и др.] – Х. : Изд-во УкрФа, 1999. – 464 с.

2956 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Facebook Twitter Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Комментарии
comments powered by HyperComments