Тактика выбора гормональной терапии для женщин

Гормональная заместительная терапия (ГЗТ) помогает женщинам в постменопаузе справляться с симптомами менопаузы и снижать риски заболеваний. В обзоре «Возраст-ассоциированные заболевания и менопаузальная гормональная терапия — фокус на прогестагены» (Карева Е. Н., «Лечащий врач», 2022, № 3 (25)) [1] рассматривается использование прогестагенов в ГЗТ, их влияние на здоровье и выбор оптимального препарата с учётом состояния пациента. В статье использован обзор клинических данных и современных исследований, анализ эффективности различных прогестагенов, а также рекомендации международных и национальных обществ по менопаузе.

Гормоны и хронические заболевания

Преимущества менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у женщин до 60 лет и в течение 10 лет после менопаузы с выраженными симптомами и без тяжёлой соматической патологии обычно превышают риски [2]. Однако около 80 % женщин старше 55 лет имеют как минимум одно хроническое заболевание [3] — чаще всего это гипертония, ожирение, жировая болезнь печени, атеросклероз, сахарный диабет 2 типа (СД 2), варикоз и др.

Эти состояния связаны с гормонально регулируемыми механизмами, поэтому гормональная терапия может как улучшить их течение, так и усугубить. Особенно важно учитывать патогенез заболеваний, при которых МГТ противопоказана, например при ишемической болезни сердца (ИБС), часто связанной с длительным дефицитом эстрогенов. Вовремя начатая терапия может предотвратить как развитие симптомов, так и причин для отказа от лечения.

Препараты менопаузальной гормональной терапии

Основой МГТ является эстроген, который снижает выраженность вазомоторных и урогенитальных симптомов, а также защищает от остеопороза [4]. При раннем назначении он замедляет развитие атеросклероза и снижает риск ИБС, особенно у женщин с преждевременной менопаузой [5]. Если матка сохранена, в схему терапии обязательно включают гестагены для профилактики гиперплазии и рака эндометрия [6].

Что такое прогестагены и как они действуют?

Прогестагены — общее название для веществ, обладающих действием природного прогестерона. В основном они работают через рецепторы прогестерона. Но они также могут взаимодействовать и с другими рецепторами в организме: андрогенными, глюкокортикоидными и минералокортикоидными. Эти особенности могут влиять на действие препарата и его переносимость.

Прогестагены включают:

• природный прогестерон;
• дидрогестерон — стереоизомер прогестерона;
• синтетические аналоги, имитирующие действие эндогенного гормона.

Большинство прогестагенов — производные:

• прогестерона;
• тестостерона;
• спиронолактона.

Препараты, применяемые в МГТ (в Европе):

• прогестерон;
• дидрогестерон;
• медроксипрогестерона ацетат;
• норэтистерона ацетат (норэтиндрон);
• номегестрола ацетат;
• левоноргестрел;
• диеногест.

Кроме связывания с рецепторами прогестерона, прогестагены могут взаимодействовать с другими ядерными рецепторами, что оказывает следующее влияние:

• андрогенные прогестагены могут уменьшать влияние эстрогенов на обмен жиров и сахара, свёртываемость крови и давление. Это может снижать риск тромбозов, особенно венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [7];
• прогестагены с глюкокортикоидным эффектом могут повышать склонность к тромбообразованию;
• прогестагены с антиандрогенным действием помогают справляться с кожными проблемами, связанными с избытком андрогенов (например, акне);
• прогестагены с антиминералокортикоидным эффектом уменьшают задержку жидкости и могут снижать отёчность и артериальное давление [8].

Выбор конкретного прогестагена должен учитывать возможные плюсы и риски. Хотя прямых сравнительных исследований между ними нет, уже известно, как разные прогестагены влияют на матку, грудные железы, сердце, кости и мозг [6, 9].

Как применяются прогестагены при гормональной терапии?

Прогестагены для МГТ можно принимать по‑разному — как отдельно, так и в составе готовых комбинаций с эстрогенами. Это позволяет врачу подобрать максимально удобный и подходящий вариант для каждой женщины.

Варианты применения:

• отдельно с местными эстрогенами — например, когда эстроген вводится вагинально, а прогестаген — отдельно;
• в виде готовых комбинаций с эстрадиолом — такие препараты предназначены для системного действия.

Формы и способы введения:

• таблетки (пероральный путь) — самый привычный способ;
• вагинальные формы — обеспечивают местное или системное действие и удобны при непереносимости таблеток;
• трансдермальные средства — пластыри или гели, впитывающиеся через кожу;
• внутриматочные системы — такие как левоноргестрел, действуют локально в полости матки и дают хороший контрацептивный и лечебный эффект;
• интраназальные и сублингвальные формы — существуют, но пока используются редко.

Выбор формы зависит от предпочтений, состояния здоровья и целей терапии. Это делает лечение более гибким и индивидуальным.

Риски и преимущества гормональной заместительной терапии зависят от её типа, дозы, состава, способа введения, длительности использования и времени начала лечения [10]. Поэтому врачи должны быть хорошо осведомлены, чтобы подобрать оптимальное лечение [11]. ГЗТ, включая её прогестагенный компонент, должна быть индивидуально подобрана для каждой женщины.

Как выбрать прогестаген

Выбор прогестагена зависит от переносимости у женщин. Терапию стоит начинать с прогестагена с лучшим профилем безопасности. Международные и национальные общества по менопаузе рекомендуют применять микронизированный прогестерон или дидрогестерон с эстрогенами для снижения рисков сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), тромбоэмболии и рака молочной железы (РМЖ) [12]. Эти препараты менее влияют на метаболизм липопротеинов, что важно для пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Цель терапии женщин в постменопаузе — не только устранение симптомов, но и снижение рисков отдалённых заболеваний. МГТ является частью комплексного подхода к лечению, включающего здоровый образ жизни: отказ от курения, правильное питание, физическая активность, умеренное потребление алкоголя и контроль веса.

МГТ следует начинать с минимальной эффективной дозы и повышать её при необходимости, учитывая клинический ответ. Эффективная доза зависит от возраста, тяжести симптомов, ИМТ, времени после менопаузы и толщины эндометрия, и может корректироваться в процессе терапии [10].

Метаболические нарушения

У женщин 50–59 лет, нуждающихся в помощи для облегчения симптомов менопаузы, менопаузальная гормональная терапия может улучшить сердечно-сосудистый профиль, влияя на метаболические параметры. Эстроген положительно влияет на уровень глюкозы, чувствительность к инсулину и уровни холестерина (Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП). Прогестагены в разной степени ослабляют эти эффекты эстрогенов. По этому признаку они располагаются в следующем порядке (от наименьшего к наибольшему): дидрогестерон и медрогестон, прогестерон, ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат, трансдермальный норэтиндрона ацетат, норгестрел и пероральный норэтиндрона ацетат [13].

Дислипидемия в менопаузальный период

Изменения липидного обмена. В менопаузу возрастает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и аполипопротеина В, независимо от возраста. В постменопаузе триглицериды и липопротеины высокой плотности (ЛПВП) — более важные, чем у мужчин, предикторы риска ССЗ [14].

Эстрогены и липиды. Все эстрогены снижают ЛПНП и повышают ЛПВП, но одновременно могут увеличивать триглицериды (ТГ).

Влияние зависит от способа введения:

• пероральные эстрогены увеличивают триглицериды (ТГ) и ЛПВП;
• комбинированная терапия с гестагенами даёт меньший эффект;
• трансдермальные формы — менее эффективны краткосрочно, но долгосрочно снижают общий холестерин и ЛПНП, не влияя на триглицериды (ТГ) и ЛПВП [15].

Гестагены:

• нейтральные: номегестрола ацетат, дидрогестерон, левоноргестрел;
• андрогенные (норэтистерона ацетат): снижают ЛПНП и ТГ, но уменьшают влияние эстрогенов на ЛПВП;
• антиандрогенные (дроспиренон): не мешают действию эстрогенов.

МГТ и риск ССЗ. У женщин с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или уже развившейся патологией МГТ не рекомендуется. У женщин до 60 лет и в течение 10 лет после менопаузы МГТ может быть безопасной и полезной с точки зрения липидного профиля.

Ожирение в менопаузе

• Почти половина женщин страдают избыточным весом или ожирением, количество их увеличивается с возрастом.
• Важен рост висцерального жира, связанного с риском СД 2 типа, гипертонии, дислипидемии и ИБС.
• У женщин в перименопаузе ожирение связано с более тяжёлыми менопаузальными симптомами.
• МГТ может снизить вес на 1 кг за 3 года [16], но не рекомендуется для лечения ожирения.
• МГТ улучшает липидный обмен, особенно при пероральном применении [17].

Сахарный диабет и МГТ

• МГТ улучшает гликемический контроль и чувствительность к инсулину у женщин с и без СД 2 типа.
• Положительный эффект включает уменьшение висцерального жира, снижение инсулинорезистентности и усиление секреции инсулина.
• Пероральные эстрогены эффективнее трансдермальных по улучшению чувствительности к инсулину.
• МГТ не следует избегать у женщин с СД 2 типа, если учтён риск сердечно-сосудистых заболеваний и симптомы менопаузы.
• Для женщин с нормальным весом и низким риском ССЗ предпочтительнее пероральный эстроген [18].
• Для женщин с ожирением и повышенным риском ССЗ лучше использовать трансдермальные эстрогены, так как они менее увеличивают риск ВТЭ и благоприятно влияют на воспаление и ТГ.
• Прогестагены с нейтральным влиянием на глюкозу, такие как микронизированный прогестерон или дидрогестерон, предпочтительны для женщин с инсулинорезистентностью или СД 2 типа [19].

• Артериальная гипертония — основной фактор риска для ССЗ, чаще встречается у женщин после менопаузы.
• Факторы риска: старение, ожирение, недостаток физической активности, диабет, наследственность.
• МГТ не противопоказана при гипертонии, но требует контроля артериального давления (АД) для минимизации рисков.
• Эстрогены могут снижать АД через вазодилатацию, уменьшение выброса адреналина и нормализацию вегетативной функции, но могут стимулировать ренин-ангиотензиновую систему, что повышает АД.
• Трансдермальный эстроген в низких дозах предпочтительнее при гипертонии.

Прогестерон может стимулировать секрецию натрия, дроспиренон — антиминералокортикоидное действие. Прогестагены с андрогенной активностью (например, норэтистерон) могут увеличивать артериальное давление. Дроспиренон — антиминералокортикоидный и антиандрогенный эффект, но может удлинять интервал QTc, что повышает риск аритмий.

МГТ показана женщинам до 60 лет и в течение 10 лет после менопаузы с нормальным или контролируемым АД и без высокого риска ССЗ.

Венозная тромбоэмболия и МГТ

Годовая заболеваемость: 117 на 100 тыс., у женщин 25–50 лет увеличивается почти в 2 раза (до 123) [20]. Основные факторы риска для женщин: беременность и комбинированные ОК, а также ожирение, операции, травмы, онкология, малоподвижность, курение, венозная тромбоэмболия в анамнезе. Варикозная болезнь не является противопоказанием к МГТ.

МГТ и риск венозной тромбоэмболии:

• повышен при дозах эстрадиола >0,5 мг, но ниже, если МГТ начата в течение 10 лет после менопаузы;
• низкие дозы (0,5 мг) положительно влияют на гемостаз, не стимулируя образование тромбина — возможны даже при варикозе, избыточной массе тела и гиподинамии;
• ранее предполагалось, что трансдермальные формы безопаснее, но последние данные не подтверждают значимых различий с пероральными [21, 22].

Роль гестагенов:

• низкий риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ): у микронизированного прогестерона и дидрогестерона;
• оптимальный выбор — дидрогестерон: лучше переносится, не влияет на ЦНС, имеет высокую биодоступность (28 % против <5 %), более низкие дозы (5–10 мг против 100–300 мг), не образует активных метаболитов, легче контролируется [23, 24].

При ВТЭ в анамнезе предпочтение следует отдавать негормональным методам, включая фитоэстрогены на основе транс-ресвератрола [23].

Заключение

Выбор МГТ для женщин с менопаузальными симптомами требует индивидуального подхода, особенно при наличии хронических заболеваний. Ожирение, АГ, дислипидемия и СД 2 типа не считаются противопоказаниями, но требуют оценки рисков.

Трансдермальная форма эстрогенов предпочтительнее при ожирении, диабете 2 типа, патологиях жёлчного пузыря и полиморбидности.

При рискe ВТЭ решение о МГТ принимается индивидуально. У женщин с тромбоэмболией в анамнезе предпочтительны негормональные средства, например, фитоэстрогены на основе транс-ресвератрола [23]. Для защиты эндометрия добавляются прогестагены.

Раннее назначение МГТ помогает предупредить гормонально-метаболические нарушения и избежать более сложных схем лечения в будущем.