Оценка эффективности комбинированных и монопрепаратов-антипиретиков у детей

ВОЗ рекомендует использование ацетаминофена (парацетамол) и ибупрофена в терапии лихорадки у детей и не рекомендует их использовать последовательно во избежание передозировки. Однако за последние годы появились препараты, содержащие оба лекарственных компонента, что позволяет безопасно купировать лихорадку и снизить суточную дозу лекарственных средств. В своей статье «Лечение лихорадки при острых респираторных инфекциях верхних дыхательных путей у детей» И. Н. Захарова, И. В. Бережная и соавторы приводят данные о клинической эффективности и безопасности жаропонижающей терапии, основанные на одноцентровом неинтервенционном сравнительном исследовании у детей от 3 до 12 лет с острыми респираторными инфекциями, проведённом на клинической базе кафедры педиатрии имени академика Г. Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

В клинических рекомендациях лихорадка определена как приспособительная реакция человека, которая выработана в процессе эволюции и является ответом организма на болезнь или иное повреждение, характеризуется повышением температуры тела [1]. Лихорадка — наиболее частая причина вызова педиатра или врача неотложной помощи к педиатрическим пациентам. Несмотря на разработку новых препаратов и клинических рекомендаций, «страх лихорадки» у родителей сохраняется [2, 3].

Лихорадка — неспецифический симптом самых разных патологических состояний: инфекции, манифестации аутоиммунных состояний, онкологических процессов и даже периода прорезывания зубов у младенцев [3]. В большинстве случаев, если лихорадка носит доброкачественный характер и самочувствие ребёнка не страдает, лечить её не надо. Однако любое лихорадочное состояние требует наблюдения и своевременного вмешательства. Необходимость контроля обусловлена незрелостью гормональных и адаптивных систем детского организма. По клинической картине лихорадку делят на доброкачественную и злокачественную, которая требует неотложных мер по снижению температуры тела [4]. При лихорадке, которая характеризуется повышением ректальной температуры выше 39 °C, и/или при аксиллярной лихорадке — выше 38,5 °C, с нарушением самочувствия ребёнка — показано назначение жаропонижающих средств или антипиретиков [5]. К ним относятся прежде всего неопиоидные анальгетики (анальгетики-антипиретики), которые обладают одновременно жаропонижающим, противовоспалительным, анальгезирующим, антитромботическим действием, что доказано в многочисленных контролируемых исследованиях, соответствующих стандартам доказательной медицины.

Однако, использование не всех анальгетиков-антипиретиков у детей безопасно [6]. Так, из педиатрической практики полностью исключены:

•  амидопирин (пирамидон), который при регулярном приёме вызывал агранулоцитоз, угнетал кроветворение [5];
• метамизол натрия (анальгин) в связи с риском развития агранулоцитоза. Сейчас в России в рекомендациях есть ограничения приёма у детей раннего возраста, беременных и кормящих [6, 7];
• нимесулид, который опасен высоким риском проявления гепатотоксичности [8];
• ацетилсалициловая кислота, которая в ряде случаев может вызвать у детей синдром Рея [5], а также повышает риск развития воспалительных процессов ЖКТ, негативно влияет на свёртываемость крови и сосуды, у новорождённых может вызвать билирубиновую энцефалопатию [9].

Авторы подчёркивают, что при выборе жаропонижающего препарата для ребёнка первоочередным является вопрос безопасности лекарственного средства [10]. В настоящее время этому условию соответствуют только парацетамол (ацетаминофен) и ибупрофен. Одна из тем, активно обсуждаемых педиатрическим сообществом сейчас, — возможность применения комбинации ибупрофена и парацетамола или их чередования для достижения большего эффекта [6].

В приведённом авторами исследовании участвовали дети от 3 до 12 лет с диагнозом «острая респираторная инфекция (ОРИ)» при наличии симптомов ринита, тонзиллита, ларингита, фарингита, трахеита или отита, а также лихорадочного синдрома (фиксировалась температура в подмышечной впадине выше 38,0 °C) в течение 72 ч до скрининга. Для снижения температуры ребёнок получал один из следующих препаратов, назначенных ранее (не более чем за 1 день до скрининга): комбинированный препарат ибупрофен 100 мг и парацетамол 125 мг в форме диспергируемых таблеток, монопрепарат парацетамол 120 мг в форме суспензии, монопрепарат ибупрофен 100 мг в форме суспензии. Кроме того, учитывалась готовность родителей заполнять Дневник пациента.

В исследование не включались дети с повышенной чувствительностью (или с подозрением на неё) к ибупрофену и/или парацетамолу, а также к вспомогательным компонентам препарата; дети с бронхообструктивным синдромом, аллергическим ринитом, ангионевротическим отёком или крапивницей, вызванных приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); с температурой тела на момент скрининга более 40 °C. Такие заболевания, как синусит, пневмония, желудочно- кишечное кровотечение или перфорация в анамнезе, связанное с предшествующей терапией НПВП, сопутствующие системные заболевания (муковисцидоз, новообразование, ювенильный диабет, ВИЧ), иммунодефицит или проводимая иммуносупрессивная терапия, текущие инфекционные или воспалительные заболевания, почечная и/или печёночная недостаточность, заболевания, сопровождающиеся обезвоживанием (диарея, гастроэнтерит, ожоги, несахарный диабет по данным анамнеза) также являлись фактором невключения.

Пациенты были поделены на три группы, в связи с наблюдательным характером исследования рандомизация не проводилась. Исследуемая группа (83 ребёнка) при температуре тела выше 38 °C получала комбинированный жаропонижающий препарат в форме диспергируемых таблеток, содержащий 100 мг ибупрофена и 125 мг парацетамола, по 1 таблетке на приём до 3 таблеток в сутки у детей 3–6 лет и до 6 таблеток у детей 7–12 лет.

Группа контроля 1 (42 ребёнка) принимала монопрепарат парацетамол 120 мг, суспензию для приёма внутрь, согласно инструкции по медицинскому применению в соответствии с весом и возрастом детей. Группа контроля 2 (43 ребёнка) принимала монопрепарат ибупрофен 100 мг, суспензию для приёма внутрь, согласно инструкции по медицинскому применению в соответствии с весом и возрастом детей.

Первичной конечной точкой исследования являлось снижение температуры тела, измеренной в аксиллярной области, по сравнению с исходной температурой, через 4 часа после приёма препарата в каждой из групп. Дополнительными конечными точками являлись: доля пациентов с температурой < 37,2 °C в каждой группе через 0,5, 1, 2, 3, 4, 24 и 48 часов после первого приёма препарата; среднее время сохранения афебрильного состояния у пациента (температура < 37,2 °C) за 4 часа; доля родителей пациентов, давших оценку жаропонижающему действию препарата «полностью удовлетворён» и «удовлетворён» на 1, 2, 3 и 4‑й (+2) день после первого приёма препарата; частота нежелательных явлений и реакций.

Степень удовлетворённости родителей пациентов и врача-исследователя жаропонижающим действием препарата оценивалась на 3‑й день исследования при помощи Интегральной шкалы оценки удовлетворённости пациента лечением (Integrative Medicine Patient Satisfaction Scale — IMPSS). Продолжительность исследования для одного пациента составила не более шести дней: скрининг и начало терапии (день 1), терапия (дни 2–3), последующее наблюдение (дни 4+2).

Оценка нежелательных явлений проводилась на протяжении всего исследования с момента первого приёма препаратов на основании данных спонтанных сообщений и жалоб пациентов, жизненно важных показателей (АД, ЧСС, ЧД, температура тела), физикального осмотра. Было зафиксировано три нежелательных явления. Полностью прошли исследование 166 пациентов, 2 выбыли из него в связи с ухудшением состояния и необходимостью назначения антибактериальной терапии (один случай — в исследуемой группе и один случай — в группе контроля).

На скрининге до приёма и через 30 минут, 1, 2, 3, 4 часа после приёма жаропонижающих препаратов регистрировалась температура в аксиллярной области в каждой из групп. В исследуемой группе средняя температура тела до приёма препарата составила 38,67 °C, в группах контроля 1 и 2 данный показатель составлял 38,68 °C и 38,63 °C соответственно. По результатам дисперсионного анализа повторных наблюдений было выявлено отсутствие статистически значимых различий между группами в большинстве измеряемых временных точек.

При определении доли пациентов с температурой < 37,2 °C в каждой из временных точек было зафиксировано, что через 30 минут после приёма препаратов у всех детей температура была > 37,2 °C. Через 1 час после приёма препаратов доля пациентов с температурой > 37,2 °C снизилась на 26,5; 9,5 и 14,0 % в исследуемой группе и в группах контроля 1 и 2 соответственно. Подобные измерения были проведены во всех контрольных временных точках: через 2, 3, 4, 24, 48 часов. Авторы отмечают, что в группе комбинированного препарата ибупрофен 100 мг и парацетамол 125 мг через 1 час после приёма доля пациентов с температурой < 37,2 °C была статистически значимо больше, чем в группах препаратов сравнения монопрепарата парацетамол и монопрепарата ибупрофен (<0,05). Показатели среднего времени сохранения афебрильного состояния за 4 часа наблюдения после первого приёма препаратов составили: 1,15 часа в группе исследования, 0,45 и 1,00 час в группах контроля 1 и 2 соответственно. Статистически значимых различий между группами по данному показателю не выявлено.

Степень удовлетворённости родителей пациентов и врача-исследователя жаропонижающим действием препарата оценивалась при помощи Интегральной шкалы оценки удовлетворённости пациента лечением. Доля родителей, полностью удовлетворённых и удовлетворённых действием препаратов, составила 81,6; 58,3 и 79,6 % в исследуемой группе и в группах контроля 1 и 2 соответственно.

Дополнительно была рассчитана средняя доза действующих веществ, которая была необходима для получения клинического эффекта снижения температуры. Средняя доза парацетамола и ибупрофена различалась между группами: в группе комбинированного препарата ибупрофена и парацетамола требовались более низкие дозы обоих компонентов. Так, по парацетамолу после первого приёма на скрининге в исследуемой группе средняя доза составляла 176,14 мг, в то время как в группе сравнения — 257,33 мг; в день 1–168,48 мг и 261,47 мг в группе исследуемого препарата и в группе сравнения соответственно. По ибупрофену различия были менее выражены, но также значимы: после первого приёма препаратов на скрининге в исследуемой группе средняя доза компонента составила 140,91 мг, в группе препарата сравнения — 156,25 мг; в первый день — 134,78 мг и 151,00 мг в группе исследуемого препарата и в группе сравнения соответственно. Исходя из представленных результатов, И. Н. Захарова, И. В. Бережная и соавторы считают, что можно сделать вывод о том, что при использовании комбинированного препарата дозы как парацетамола, так и ибупрофена снижаются, что приводит к улучшению профиля безопасности, а это особенно актуально при применении у детей.

В ходе исследования были зафиксированы три нежелательных явления у двух добровольцев: два случая стойкой лихорадки, один — развитие внебольничной пневмонии. Однако ни одно из трёх нежелательных явлений, зарегистрированных в исследовании, не классифицировано в качестве нежелательной реакции.

Согласно результатам исследования комбинированный препарат ибупрофен 100 мг и парацетамол 125 мг при лечении лихорадки у детей, вызванной острыми инфекциями верхних дыхательных путей, показал значимый результат по сравнению с монопрепаратами ибупрофен и парацетамол.

Так, снижение температуры наблюдалось уже через полчаса после приёма препарата. В группе исследуемого препарата через 1 час после приёма доля пациентов с температурой < 37,2 °C была статистически значимо выше, чем в группах референтных препаратов. Кроме того, в группе исследуемого препарата требовались более низкие дозы ибупрофена и парацетамола для купирования лихорадочного синдрома, чем в контрольных группах. Снижение доз парацетамола и ибупрофена приводит к улучшению профиля безопасности, что особенно актуально при применении у детей.

Препарат хорошо переносился детьми. При опросе, физикальном осмотре, рентгенографии грудной клетки, измерении жизненно важных показателей и по результатам лабораторных исследований в ходе всего исследования не было выявлено клинически значимых отклонений ни на одном из визитов ни у одного из пациентов, за исключением показателей, связанных с основным заболеванием. Комбинированный препарат ибупрофена 100 мг и парацетамола 125 мг показал клиническую безопасность и эффективность в терапии лихорадки у детей с ОРИ.

Полученные в результате исследования данные свидетельствуют о том, что комбинированный препарат имеет высокий профиль безопасности, хорошо переносится и улучшает качество жизни больных, что позволяет рекомендовать комбинированный препарат ибупрофен 100 мг и парацетамол 125 мг в форме диспергируемых таблеток для купирования лихорадки при ОРИ у детей в рутинной практике.