Витамин B12 и когнитивные нарушения при сахарном диабете

Сахарный диабет (СД) ассоциируется с высоким риском развития сосудистых патологий головного мозга и когнитивных нарушений (КН). Дефицит витамина B12, часто выявляемый у больных СД, значительно влияет на развитие когнитивных нарушений. Антонова К. В. и Танашян М. М. в своем обзоре «Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом. Роль кобаламина» (журнал «Эндокринология: новости, мнения, обучение», 2022 год, том 11, № 4) [1] рассматривают механизмы нейрокогнитивной дисфункции при СД.

Цель работы

Ученые поставили перед собой цель проанализировать современные представления о механизмах нейрокогнитивной дисфункции при СД, включая влияние дефицита кобаламина, а также и пути его коррекции.

Материалы

Авторы обзора изучили большое количество зарубежных и российских научных работ и исследований.

Сахарный диабет, цереброваскулярные заболевания и когнитивные нарушения

Одним из самых серьезных последствий сахарного диабета являются системные сосудистые осложнения, включая цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ). Заболеваемость СД постоянно растет, что связывают с изменениями в образе жизни: диетой, избыточной массой тела, отсутствием физической активности [2].

Факторы, способствующие росту сахарного диабета 2 типа (СД2):

• увеличение продолжительности жизни;
• старение населения.

Статистика и прогнозы:

• в 2021 году в мире было 537 млн больных СД, к 2045 году их число достигнет 784 млн [2];
• число людей с деменцией возрастет с 57,4 млн (2019 г.) до 152,8 млн в 2050 г. [3, 4].

Связь сахарного диабета и когнитивных нарушений:

• у 60,5 % всех пациентов с СД2 в России старше 65 лет наблюдаются когнитивные нарушения [5];
• СД часто сочетается с когнитивной дисфункцией [6, 7], что особенно важно для пожилых пациентов.

Терминология и ранние стадии КН:

• термин «диабет-ассоциированное когнитивное снижение» описывает легкие и умеренные когнитивные расстройства, не связанные с другими причинами;
• легкие КН считаются доклинической стадией деменции и могут быть мишенью для вмешательств, замедляющих их прогрессирование.

Риски и механизмы когнитивных нарушений при сахарном диабете:

• относительный риск развития болезни Альцгеймера (БА) при СД составляет 1,53, при всех типах деменции — 1,73 [6];
• главный фактор риска — сосудистая патология, а не БА [8].

Патофизиологические механизмы КН:

• цереброваскулярная патология;
• нарушения инсулинового сигналинга;
• нейровоспалительные пути.

Влияние на когнитивные функции:

• нейрофизиологические и нейровизуализационные изменения;
• расстройства памяти, внимания и управляющих функций;
• негативное влияние плохого гликемического контроля на когнитивные функции.

Развитие стратегий таргетного лечения и профилактики требует своевременного выявления процессов, влияющих на мозг и способствующих развитию КН, помимо БА. Пациенты с легкими когнитивными расстройствами подвержены высокому риску их прогрессирования до деменции.

Влияние сахароснижающей терапии на когнитивные функции и роль витамина B12

Некоторые препараты для снижения уровня глюкозы в крови могут оказывать положительное влияние на когнитивные функции. Метформин связан с более низким риском развития деменции по сравнению с сульфонилмочевиной. Однако метаанализы показывают противоречивые результаты относительно связи метформина с болезнью Альцгеймера (БА).

Метформин и дефицит витамина B12

Метформин не связан с улучшением нейрокогнитивных исходов, что подтверждается данными биобанка Великобритании. Интенсивный гликемический контроль не доказал свою эффективность в улучшении когнитивных функций.

Дефицит витамина B12 и его влияние:

• дефицит витамина B12 может вызвать когнитивные нарушения;
• основные причины: аутоиммунные заболевания, недостаток в пище, злоупотребление алкоголем, прием некоторых препаратов;
• у больных СД высокий риск дефицита витамина B12, особенно при использовании метформина [9, 10].

Метформин снижает всасывание витамина B12 у 30 % пациентов. Метаанализы подтверждают связь метформина с дефицитом витамина B12. Дефицит может проявиться через 4–5 лет после начала приема препарата.

Пока нет данных о влиянии агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера на уровни витамина B12.

Неврологические нарушения при сахарном диабете: влияние дефицита витамина B12

Окислительный стресс и повреждение сосудов. Окислительный стресс при сахарном диабете играет ключевую роль в повреждении сосудов и ткани мозга. У пациентов с легкими когнитивными нарушениями до появления симптомов усиливается окислительное повреждение тканей из‑за высокой продукции активных форм кислорода (АФК) и недостатка антиоксидантной защиты. Глутатион-зависимые ферменты, такие как глутатионпероксидаза и глутатионредуктаза, контролируют уровень АФК. Гомоцистеин, участвуя в метаболизме метионина и цистеина, способствует образованию АФК, усиливая окислительный стресс и вызывая эндоплазматический стресс и нарушения ДНК метилирования.

Гипергомоцистеинемия и ее последствия. Гипергомоцистеинемия, вызванная дефицитом витаминов B12, B6 и фолиевой кислоты, является важным фактором в развитии когнитивных нарушений, а также повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Метаболизм гомоцистеина зависит от этих витаминов, и их недостаток приводит к его накоплению, что связано с повышенной смертностью и развитием возрастных заболеваний.

Метаболическая роль витамина B12. Витамин B12 (кобаламин) важен для клеточного обмена, синтеза ДНК и метилирования. Он является кофактором для метионин-синтазы и метилмалонил-КоА-мутазы. При дефиците B12 нарушается работа этих ферментов, что приводит к накоплению гомоцистеина и метилмалоновой кислоты, которые служат маркерами дефицита B12.

Прогрессирование дефицита витамина B12. Дефицит B12 (кобаламина) развивается медленно. Вначале снижается уровень витамина в плазме и клетках, затем повышаются уровни гомоцистеина и метилмалоновой кислоты, указывая на клеточный дефицит витамина. Гипергомоцистеинемия, вызванная дефицитом B12, играет важную роль в развитии когнитивных нарушений и ассоциируется с повышенной смертностью и частотой различных возрастных заболеваний.

Неврологические последствия дефицита B12. Дефицит B12 приводит к повреждению периферических нервов, спинного и головного мозга, проявляясь в виде демиелинизации нейронов. Это вызывает снижение сенсорных, двигательных и когнитивных функций. Исследования показывают, что дефицит B12 ассоциирован с атрофией головного мозга и развитием когнитивных нарушений.

Основные механизмы неврологических проявлений дефицита B12. Перечислим основные механизмы:

• гипометилирование;
• нарушение синтеза миелина;
• дегенерация аксонов;
• накопление метилмалоновой кислоты;
• изменение продукции моноаминов;
• нарушение выработки холина;
• сосудистые нарушения из‑за повышенного уровня гомоцистеина.

Итак, регулярный скрининг уровня витамина B12 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимающих метформин, рекомендуется проводить не реже одного раза в год. Повышение уровня метилмалоновой кислоты и гомоцистеина может свидетельствовать о дефиците B12. Ранняя диагностика и лечение дефицита витамина B12 необходимы для предотвращения необратимого повреждения нервной системы и головного мозга [11–14].

Лечение дефицита витамина B12

Исследование показало, что заместительная терапия витамина B12 у пациентов с легкими когнитивными нарушениями улучшает их состояние.

• Включено 202 пациента.
• 171 (84 %) сообщили об улучшении симптоматики.
• Показатели MMSE улучшились у 158 (78 %).
• Только 18 пациентов не показали улучшения [15].

Результаты подтверждают важность витамина B12 для когнитивных функций и подчеркивают необходимость раннего клинического вмешательства.

Методы лечения. Парентеральное введение витамина B12 традиционно считается эффективным, однако пероральный прием также доказал свою эффективность:

В исследовании приняли участие 283 пациента:

• одна группа получала 1 мг внутримышечно;
• другая группа — 1 мг перорально;
• через 8 недель нормальные уровни B12 достигли более 90 % пациентов в обеих группах;
• через 52 недели нормальные уровни наблюдались у 73,6 % (перорально) и 80,4 % (внутримышечно). 83,4 % предпочли пероральный прием.

Клинические исследования. Данные исследования:

• 90‑дневное исследование пациентов с мегалобластной анемией.
• Улучшение гематологических показателей и уровня витамина B12.
• Улучшение неврологического статуса у 78 % (перорально) и 75 % (внутримышечно) пациентов [17].

Рекомендации. В настоящее время существуют следующие рекомендации:

• витамин B12 следует восполнять перорально в дозировке 1000 мкг в день;
• продолжительность приема зависит от причины дефицита и может быть пожизненной (например, при пернициозной анемии);
• терапия витаминами B6, B12 и фолиевой кислотой снижает уровень гомоцистеина и улучшает когнитивные функции;
• фолиевая кислота и витамин B12 оказывают положительный эффект при болезни Альцгеймера.

Влияние витамина B12 на сахарный диабет.

• Витамин B12 является важной добавкой при лечении сахарного диабета и снижении уровня гомоцистеина.
• Исследования подтверждают необходимость контроля уровня витамина B12 у пациентов, принимающих метформин.
• Терапия фолиевой кислотой и витамином B12 улучшает гликемический контроль и снижает инсулинорезистентность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Таким образом, терапия дефицита витамина B12 эффективна как парентерально, так и перорально, и важна для улучшения когнитивных и неврологических функций.