Гасители импульсов

Эпилепсия — распространённое и часто тяжёлое заболевание, которым, по данным ВОЗ, страдает более 50 млн человек во всём мире. Каждый год регистрируется до 134 новых случаев на 1000 человек, поэтому актуальность противоэпилептических препаратов (ПЭП) остаётся высокой [1]. Вспомним их фармакологические свойства и особенности.

Классификация противоэпилептических средств

Терапия эпилепсии является симптоматической: современные препараты от эпилепсии подавляют судороги, но ни эффективная профилактика, ни этиотропное лечение этого заболевания на сегодня не доступны.

Действие ПЭП может быть направлено на предупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге и подавление процессов возбуждения или усиление процессов торможения в головном мозге.

Большинство ПЭП имеют несколько путей воздействия на очаг патологической электрической активности в головном мозге. В зависимости от механизма действия выделяют несколько подгрупп противоэпилептических средств [2, 3]:

1. ГАМК-ергические препараты: барбитураты, бензодиазепины, вальпроаты.
2. Блокаторы Ca²⁺ каналов: габапентин, прегабалин, сукцинимиды.
3. Блокаторы Na⁺ каналов: иминостильбены и производные гидантоина (карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, ламотриджин.
4. Ингибиторы возбуждающих аминокислот, блокаторы Na⁺ и Са²⁺ каналов.
5. Препараты, купирующие эпилептический статус: диазепам, клоназепам, лоразепам, фенобарбитал, фенитоин, средства для наркоза.
6. Новые противоэпилептические препараты (разного механизма действия).

Кроме того, на основании особенностей фармакокинетики и фармакодинамики ПЭП, а также с учётом их влияния на активность микросомальных ферментов печени выделяют 3 поколения препаратов [2, 3]:

• I поколение — фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота;
• II поколение — ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, диазепам, лоразепам, клоназепам, габапентин, тиагабин, этосуксимид, топирамат;
• III поколение — бриварацетам, эсликарбазепин, клобазам, вигабатрин, зонисамид, лакосамид, прегабалин, перампанел, руфинамид.

Основные механизмы действия ПЭП

Противосудорожные препараты направлены на подавление разрядов из эпилептогенного очага и их распространение без существенного влияния на физиологическую нервную активность. Они действуют по одному из пяти различных механизмов.

Как правило, для лечения эпилепсии применяют несколько противосудорожных средств из разных классов, чтобы достигать более чем одной контрольной точки и обеспечивать синергический эффект.

Снижение электрической возбудимости — так работают фенитоин, карбамазепин, ламотриджин, лакозамид. Эти препараты снижают проницаемость клеточной мембраны для ионов, особенно быстрых потенциалзависимых натриевых каналов, отвечающих за входящий ток, который генерирует потенциал действия. Блокада рецепторов обычно частичная: блокируются только многократно активирующиеся клетки. Ещё один путь снижения деполяризации нейронов заключается в активировании калиевых каналов Кv7. Так работает новый ПЭП ретигабин [4].

Снижение высвобождения синаптических пузырьков (везикул) — габапентин, прегабалин, леветирацетам, этосуксимид. Для высвобождения синаптических пузырьков необходима активация кальциевого канала, поэтому блокаторы кальциевых каналов могут действовать за счёт уменьшения синаптической передачи и блокирования распространения активности. Кроме того, блокада кальциевого канала может уменьшить эксайтоксичность — патологический процесс, при котором повторяющаяся деполяризация нейронов приводит к проникновению в них кальция, вследствие чего клетка погибает. Габапентин и прегабалин специфичны для высоковольтных кальциевых каналов закрытого типа P/Q, в то время как этосуксимид специфичен для низкопотенциальных кальциевых каналов Т-типа. Леветирацетам уникальным образом ингибирует белок синаптических везикул 2А (SV2A), уменьшая рециркуляцию синаптических пузырьков [4].

Повышение ГАМК-ергической трансмиссии — этот механизм действия характерен для бензодиазепинов, фенобарбитала, вигабатрина, тиагабина. При повышении уровня ГАМК — ведущего тормозного медиатора головного мозга — увеличивается проницаемость для ионов хлора, что вторично снижает возбудимость клеток. Бензодиазепины и барбитураты активируют рецептор ГАМК через специфические рецепторы [4].

Ингибирование возбуждающих нейротрансмиттеров, например, глутамата — топирамат, фелбамат. Ингибирование глутамата останавливает возбуждение нейронов на короткое время, а также эксайтотоксичность и гибель клеток в долгосрочной перспективе [4].

Другие механизмы действия, например, в случае с лакосамидом, который, помимо ингибирования проводимости натриевых каналов, нацелен на нейрональный белок CRMP2 [4].

Рассмотрим некоторые противоэпилептические средства подробней.

ГАМК-ергические препараты

Барбитураты. Одни из первых эффективных ПЭП, которые стали доступными в клинической практике. Препараты этой группы связываются с барбитуратными рецепторами в макромолекулярном ГАМК-рецепторном комплексе, потенцируя ГАМК-ергическое торможение в ЦНС.

Барбитураты, изменяя функцию ГАМК-ергических синапсов, повышают чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК и могут выступать сами в качестве ГАМК-миметиков. Вместе с тем они подавляют эффекты возбуждающих аминокислот, вследствие чего происходит увеличение тока ионов хлора через хлорные каналы мембран нервных клеток и гиперполяризация клеточных мембран. Это, в свою очередь, ведёт к снижению активности нейронов в различных отделах головного мозга [3].

Самый широко применяемый барбитурат — фенобарбитал, имеющий два преимущества: мощный противоэпилептический эффект и парентеральную форму, позволяющую вводить препарат внутривенно. Считается препаратом первой линии при лечении фебрильных судорог у новорождённых. Его также назначают в составе комплексной терапии для долгосрочного контроля рефрактерных парциальных приступов, однако широкое использование ограничивается из‑за нежелательных эффектов, особенно седативного, а также лекарственного взаимодействия с большим количеством препаратов за счёт индуцирования монооксигеназных ферментов печени [4].

Бензодиазепины. Препараты этой группы почти не применяются для длительного лечения эпилепсии, что связано с развитием толерантности и побочных эффектов. Являются препаратами первой линии для быстрого контроля острых приступов эпилепсии всех форм (кроме тонико-клонических припадков). Особенно востребованы лекарственные формы, обеспечивающие быстрый эффект — суппозитории, ректальные растворы [2, 3].

Вальпроат натрия. Используется с конца 60‑х годов, активен при различных эпилептических синдромах и приступах. Является препаратом выбора при лечении у пациентов с эпилепсией и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, патологией органов дыхания, психическими нарушениями. Широко применяется в педиатрии, чему способствует высокая эффективность и спектр действия [2].

Блокаторы кальциевых каналов

Габапентин. Аминокислота, структурно сходная с ГАМК, однако, в отличие от неё, не связывающаяся с ГАМК-рецепторами и не ингибирующая обратный захват ГАМК. Достаточно жирорастворим, чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер. Точный механизм действия препарата неизвестен. Предполагается, что основное действие заключается в ингибировании потенциалзависимых кальциевых каналов, а также облегчении ГАМК-ергической передачи. Эффективен только при парциальных припадках и вторичной генерализованной эпилепсии, а также при нейропатической боли. Может вызывать сонливость, головокружение и усталость, вероятность побочных эффектов снижается, если лечение начинается с очень низкой дозы, которая постепенно увеличивается [2, 4].

Прегабалин. Действует аналогично габапентину, применяется при неэффективности последнего при рефрактерных парциальных припадках. Главные побочные эффекты — спутанность сознания, головокружение и увеличение массы тела. Используется при нейропатической боли, а также как анксиолитик [2, 4].

Этосуксимид. В отличие от других ПЭП, этосуксимид блокирует определённый тип кальциевых каналов. Он активен как при первично-генерализованной эпилепсии, особенно при абсансах (кратковременное потере сознания без приступа судорог), так и при миоклонической эпилепсии, дебютирующей в подростковом возрасте. Поэтому его широко применяют в педиатрии [2, 4].

Блокаторы натриевых каналов

Карбамазепин. Препарат действует преимущественно как потенциалзависимый блокатор натриевых каналов, уменьшающий мембранную возбудимость. Эффективен при парциальных припадках, не рекомендуется при первично-генерализованных припадках, особенно при миоклонической эпилепсии. Является препаратом первой линии терапии невралгии тройничного нерва.

Угнетает электрическую возбудимость, что приводит к дисфункции мозжечка и ствола мозга и развитию побочных эффектов — головокружения, атаксии, тошноты, обратимой нечёткости зрения, сонливости [2, 4].

Окскарбазепин, как и карбамазепин, блокирует потенциалчувствительные натриевые каналы. Переносится лучше по сравнению с карбамазепином, поскольку, в отличие от последнего, не образует метаболит эпоксид.

Фенитоин — первый неседативный противоэпилептический ПЭП, применяется с 1938 года. Пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, в высоких дозах потенцирует ГАМК-ергическое торможение в ЦНС. Неэффективен при абсансах, миоклонических судорогах и атонических припадках [2].

Ингибиторы возбуждающих аминокислот, блокаторы Na+ и Ca2+-каналов.

Ламотриджин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы пресинаптической мембраны, уменьшает выделение глутаминовой и аспарагиновой аминокислот, а также блокирует кальциевые каналы Т-типа. Применяется при парциальных и тонико-клонических судорогах, абсансах, неэффективен при миоклонических судорогах [2, 4].

Леветирацетам проявляет комплекс эффектов, и прежде всего регулирует выброс нейротрансмиттеров из пресинаптических везикул. Применяется при фокальных и других припадках, а также назначается при нейропатической боли, фибромиалгии и других неврологических и психиатрических заболеваниях [2, 4].

Новые ПЭП

Лечение пациентов с эпилепсией остаётся серьёзной проблемой, поскольку 20–40 % больных остаются резистентными к проводимой терапии. К тому же препараты против эпилепсии первого и второго поколений нередко вызывают серьёзные нежелательные эффекты, что не позволяет применять их в оптимальных дозах и достичь эффекта от терапии [2].

Эти факторы обусловили поиск новых мишеней для ПЭП, а также препаратов нового поколения, имеющих более благоприятное соотношение эффективности и безопасности по сравнению с уже используемыми средствами для лечения эпилепсии. Так появились ПЭП III поколения: зонисамид, лакосамид, бриварацетам и другие препараты.

Новые ПЭП имеют ряд существенных отличий от предшественников. Прежде всего, их механизм действия позволяет воздействовать на разные звенья заболевания, благодаря чему у врача появляется возможность использовать рациональные комбинации и повысить эффективность лечения. Кроме того, препараты имеют различные лекарственные формы помимо привычных таблеток от эпилепсии, в том числе ректальные и буккальные гели, гранулы, сиропы, отличаются высокой биодоступностью при приёме внутрь, легко проникают через гематоэнцефалический барьер, обладают благоприятными фармакокинетическими свойствами (стабильная концентрация в крови, длительный период полувыведения, линейная фармакокинетика). Они не влияют на активность микросомальных ферментов печени, что сопряжено со снижением частоты лекарственных взаимодействий, и не образуют токсичных метаболитов [2, 5].

Новые ПЭП могут применяться у женщин репродуктивного возраста, поскольку, в отличие от предшественников, не снижают эффективность пероральных контрацептивов и обладают низкой тератогенностью. Стоит отметить, что при приёме новых ПЭП, как, впрочем, и их предшественников, снижается скорость психомоторных реакций, поэтому их нельзя применять при управлении транспортными средствами, механизмами и т. д. [5].