Клиническая фармакология антигипоксантов

В последние десятилетия врачи всёчаще назначают антигипоксанты в составе комбинированной терапии при различных заболеваниях, сопровождающихся гипоксией и ишемией. Знание актуальной фармакологии этих лекарственных средств полезно как медицинскому работнику в рамках клинической практики, так и первостольнику — в рамках полноценного фармацевтического консультирования. Наш сегодняшний обзор посвящён тому, какие антигипоксанты используются сегодня и как они работают.

Гипоксия и антигипоксанты

Прежде чем говорить о механизме действия антигипоксантов, давайте вспомним патогенез состояния, при котором они применяются — гипоксии. Это патологический процесс, который сопровождает и определяет развитие самых разных заболеваний и состояний, в том числе стенокардии, инфаркта миокарда, острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, а также умственных и физических перегрузок.

В целом гипоксия — это несоответствие энергопотребности клетки выработке энергии. Причины нарушения продукции энергии могут быть различными. Это расстройства дыхания и кровообращения в лёгких, нарушение кислородотранспортной функции крови, системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции. Непосредственной причиной гипоксии становится снижение поступления кислорода в органоиды клетки, которые играют важную роль в процессе производства энергии — митохондрии. В результате угнетается митохондриальное окисление, что приводит к торможению сопряжённого с ним фосфорилирования и, как следствие, к прогрессирующему дефициту универсального источника энергии, АТФ [1].

При гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот (ЖК), вследствие чего в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм ЖК — ацилкарнитина и ацил-КоА, которые способны запускать повреждение клеточной мембраны.

Для улучшения энергетического статуса клетки и используются антигипоксанты, которые представлены на современном фармацевтическом рынке препаратами пяти групп:

• ингибиторы окисления жирных кислот;
• сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства;
• естественные компоненты дыхательной цепи;
• искусственные редокс-системы;
• макроэргические соединения.

Рассмотрим каждый из этих классов подробней.

Ингибиторы окисления жирных кислот

Сегодня используются парциальные и непрямые ингибиторы окисления жирных кислот. К первым относятся широко известные триметазидин и мельдоний, а ко вторым — карнитин.

Механизм действия

Триметазидин блокирует один из ключевых ферментов окисления ЖК — 3‑кетоацил-КоА-тиолазу, что приводит к подавлению окисления ЖК в митохондриях, усилению окисления глюкозы и ускорению гликолиза с окислением глюкозы. Таким образом препарат переключает энергетический метаболизм с окисления ЖК на окисление глюкозы [2]. Доказано, что триметазидин поддерживает сократимость миокарда, предотвращая внутриклеточное истощение АТФ и фосфокреатинина [1, 2].

Мельдоний — парциальный ингибитор β-окисления жирных кислот, который обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина, вследствие чего нарушается транспорт длинноцепочечных ЖК через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных ЖК. Препарат практически не оказывает токсического действия на дыхание митохондрий, поскольку не может полностью блокировать окисление всех ЖК. В условиях гипоксии мельдоний обеспечивает нивелирование наиболее кислородозатратного способа образования АТФ, а также экономное потребление кислорода. Показано кардиопротективное, антигипоксическое, ангиопротективное и антиангинальное действие препарата [3].

Карнитин, или витамин В_Т — эндогенное соединение, играющее важную роль в переносе длинноцепочечных ЖК через внутреннюю мембрану митохондрий. Его антигипоксический эффект связан с блокадой транспорта ЖК в митохондрии и проявляется при назначении высоких доз препарата [4].

Показания

Триметазидин и мельдоний применяют при стабильной стенокардии, ишемической болезни сердца, ишемической кардиомиопатии, головокружении [1]. Мельдоний также назначают при умственных и физических нагрузках, в том числе у спортсменов. Положительный эффект на фоне применения мельдония получен у пациентов с СДВГ, наличием адаптационных нарушений [2].

Карнитин применяется только в высоких дозировках в остром и восстановительном периоде ишемического инсульта, преходящем нарушении мозгового кровообращения, поражениях головного мозга. Препарат также может быть полезен для лечения гастроэнтерологических заболеваний, в частности, печёночной энцефалопатии на фоне цирроза печени [4].

Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства

Механизм действия

Сукцинатсодержащие препараты при гипоксии поддерживают активность сукцинатоксидазного звена. Антигипоксический эффект сукцината связан как с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, так и с восстановлением активности ключевого фермента окислительно-восстановительной активности митохондрий — цитохромоксидазы [5].

К сукцинатсодержащим препаратам относятся реамберин, ремаксол, цитофлавин, этилметилгидроксипиридина сукцинат. Все они, кроме последнего, представляют собой комбинации, содержащие янтарную кислоту и другие компоненты (табл.) [1].

Янтарная кислота выполняет каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, обеспечивая снижение содержания в крови других интермедиаторов цикла — лактата, пирувата, цитрата, которые накапливаются в клетках на ранних стадиях гипоксии [5]. Экзогенная янтарная кислота обеспечивает комплекс эффектов, в том числе энергизирующий, антиоксидантный. Кроме того, янтарная кислота активирует симпатоадреналовую и ренин-ангиотензиновую системы [1]. Свойства янтарной кислоты дополняются другими компонентами, которые входят в состав сукцинатсодержащих препаратов.

Показания

Препараты этого класса имеют разные показания. Так, реамберин используют в качестве антигипоксанта, а также как дезинтоксикационное и антиоксидантное средство при перитоните, тяжёлой сочетанной травме, острых нарушениях мозгового кровообращения, при инфекционных заболеваниях, в том числе при гриппе, ОРВИ, пневмонии, острых кишечных инфекциях [1, 6].

Цитофлавин нашёл основное применение при гипоксических и ишемических повреждениях центральной нервной системы — инсульте, энцефалопатии. Показанием к его назначению также служит астенический синдром. Ремаксол, сочетающий свойства полиионного раствора, антигипоксанта и гепатотропного средства, используется в качестве гепатопротектора при токсических, алкогольных, лекарственных, вирусных гепатитах. Показания к назначению мексидола включают острые нарушения мозгового кровообращения, дисциркуляторные энцефалопатии, острый инфаркт миокарда, а также тревожные и когнитивные расстройства [1, 6].

Сукцинатобразующие средства

Механизм действия

К этой подгруппе относятся фумараты: полиоксифумарин и конфумин. Фумарат — один из компонентов цикла Кребса, который хорошо проникает через мембраны и легко утилизируется в митохондриях. При жёсткой гипоксии фумарат превращается в сукцинат, который накапливается в клетке. В процессе этих реакций происходит синтез АТФ в количестве, достаточном для поддержания функции клеток при гипоксии. С уменьшением гипоксии накопившийся сукцинат активно окисляется [7].

Парентеральное введение фумаратсодержащих растворов, наряду с восстановлением биоэнергетики клетки, сопровождается «мягким» ощелачивающим действием препаратов на кислотно-основное состояние крови при ацидозе, который всегда сопровождает тяжёлую гипоксию [7].

Показания

Полиоксифумарин используется в качестве перфузионного раствора для первичного заполнения контура аппарата искусственного кровообращения при операциях на сердце. Конфумин применяется при различных гипоксических состояниях, в том числе при шоке и тяжёлых интоксикациях, включая случаи, когда противопоказано введение больших объёмов жидкости и другие парентеральные антигипоксанты не могут быть использованы [7].

Естественные компоненты дыхательной цепи

Механизм действия

При гипоксии вследствие структурных нарушений митохондрии теряют часть компонентов, в том числе переносчиков электронов. Являющиеся естественными компонентами дыхательной цепи препараты выполняют заместительную функцию, восполняя потери. Практическое применение сегодня нашли цитохром С и убихинон [1, 6].

Цитохром С при введении извне проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыхательную цепь и способствует нормализации окислительного фосфорилирования. Кроме того, он стимулирует окислительно-восстановительные процессы в тканях благодаря обратимому переходу ионов железа, которые содержатся в его структуре, из окисленного состояния в восстановленное. В результате ускоряются эндогенные окислительные реакции, улучшаются обменные процессы и утилизация кислорода [6, 8].

Убихинон, известный как кофермент Q10, — переносчик электронов и протонов от внутренней стороны мембраны митохондрий к наружной. Выполняет роль антиоксиданта. Немаловажно, что препарат способен самостоятельно восстанавливать свою антиоксидантную активность, поскольку из окисленной формы переходит в восстановленную. Благодаря антиоксидантным и коферментным свойствам убихинон играет важную роль в повышении сократительной способности миокарда, улучшении кровотока в нём, повышении устойчивости к физической нагрузке, в том числе у кардиологических пациентов, а также в замедлении процессов старения [9].

Показания

Цитохром С может быть полезным в составе комбинированной терапии критических состояний, в том числе при различных повреждениях миокарда, нарушениях мозгового и периферического кровообращения, отравлениях. Убихинон применяют в составе биодобавок при ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваниях [8, 9].

Искусственные редокс-системы

Механизм действия

Препараты этой группы шунтируют звенья дыхательной цепи, которые в условиях гипоксии перегружены электронами, за счёт чего восстанавливают её функцию и нормализуют фосфорилирование. В медицинской практике используется олифен. Он препятствует свободнорадикальному окислению и образованию перекисей липидов, а также стимулирует разрушение продуктов перекисного окисления [1, 6].

Показания

Олифен применяется при сниженной работоспособности при работе в экстремальных ситуациях, синдроме хронической усталости, тяжёлых травматических поражениях. Непосредственного антиангинального и антиаритмического эффекта препарат не продемонстрировал, поэтому при сердечно-сосудистых патологиях он не применяется [6].

Макроэргические соединения

Механизм действия

На основании макроэргических соединений, в частности, креатинфосфата, создан препарат фосфокреатин. Он улучшает метаболизм миокарда, внутриклеточный транспорт энергии, тормозит разрушение ишемизированных кардиомиоцитов. Препарат стимулирует микроциркуляцию, уменьшает размеры зоны ишемии и препятствует её расширению [10].

Показания

Фосфокреатин применяется в остром периоде инфаркта миокарда, при хронической сердечной недостаточности, остром нарушении мозгового кровообращения, а также для предупреждения развития синдрома физического перенапряжения и улучшения адаптации к экстремальным физическим нагрузкам, в том числе у спортсменов [10].