Половой аспект фармакотерапии

На фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств влияет целый ряд свойств организма. В частности, по данным научной литературы, значимым фактором в фармакотерапии является пол. Так, у женщин вероятность развития нежелательных реакций при приеме лекарственных средств в 1,5-1,7 раза выше, чем у мужчин. Российские ученые Сычев Д. А., Остроумова О. Д. и соавторы в научной работе «Женский пол как фактор риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний» проанализировали и систематизировали данные о причинах, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств. Представляем вам краткий обзор этой работы - надеемся, что он поможет нашим читателям в фармацевтическом консультировании.

Цель работы

Прежде всего, авторы работы отмечают, что прием нескольких лекарственных средств одновременно значительно повышает риск нежелательных реакций. Чаще всего одновременный прием нескольких препаратов встречается у лиц в возрасте 60 лет и старше. При этом, по статистике, распространенность полипрагмазии выше у женщин (1).

Для обозначения нежелательных реакций (НР) фармакотерапии используется термин — лекарственно-индуцированное заболевание (drug-induced diseasе). Он применяется в отношении побочных явлений, увеличивающих риск смерти, заболеваемости или риск развития клинических проявлений, требующих обращения пациента за медицинской помощью (2). По данным ряда исследований, риск развития нежелательных реакций у женщин в 1,5-1,7 раз выше, чем у мужчин (3). Пациентки также оказались более подвержены риску развития НР, вызванных вспомогательными компонентами, входящими в состав лекарственных средств (4,5). 

Целью научной работы стал анализ и систематизация данных о причинах, обуславливающих повышенный риск развития лекарственно-индуцированных заболеваний у лиц женского пола.

Препараты и реакции

Авторы приводят результаты наблюдательного исследования S. T. de Vries и соавт. (3), куда была включена клиническая информация о 42 855 случаях, в 67% которых сообщалось об осложнениях у женщин. Также в 89% случаев у пациентов было выявлено более высокое отношение шансов развития осложнений фармакотерапии. 

Нежелательные реакции в большинстве рассматриваемых случаев вызывали препараты гормонов щитовидной железы, симпатомиметики центрального действия, антидепрессанты и ингибиторы фактора некроза опухоли-α. 

У женщин побочной реакцией чаще всего являлась тошнота, алопеция, головная боль, головокружение и сердцебиение. У мужчин – агрессия, гипертермия, сексуальная дисфункция, разрыв сухожилия, тиннитус, летальный исход. Чаще всего нежелательные реакции пациентов вне зависимости от пола вызывали ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (3).

В другом исследовании, Yu. Yue и соавт. (6), сообщалось, что в 20 наиболее часто назначаемых схемах лечения в США вероятность развития нежелательных реакций различается в зависимости от пола. Кроме того, авторы выявили 266 комбинаций лекарственных средств, при применении которых развитие НР также было различным для пациентов мужского и женского пола, уже после поправки на другие факторы риска развития побочных явлений.

В ретроспективном фармакоэпидемиологическом исследовании H.R. Yeon и соавт. (7) обнаружили, что у женщин чаще встречались нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата, сосудов, печени и билиарной системы, мочеполовой системы, крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты), расстройства зрения, слуха, вестибулярные нарушения, кровотечения. Ученый Y. Zopf и его соавторы (8,9) выявили увеличение риска развития нежелательных реакций у женщин со стороны опорно-двигательного аппарата и желудочно-кишечного тракта.

По данным K. I. Joung и соавт. (10) у женщин чаще, чем у мужчин, развивались НР, вызванные приемом сахароснижающих лекарственных средств (агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 и тиазолидиндионов).

Почему у женщин чаще возникают побочные реакции?

По данным ученых, причины более частого развития нежелательных реакций у женщин окончательно не установлены. Вероятно, на степень риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний оказывают влияние половые различия в структуре и частоте назначения ЛС, уровень половых гормонов, некоторые анатомические и физиологические различия мужского и женского организма (2). Например, у мужчин больше костная и мышечная масса, а у женщин – жировая масса. Со стороны сердечно-сосудистой системы: у мужчин больше масса левого желудочка, объем полости левого желудочка, ударный объем. При этом, у женщин выше частота сердечных сокращений, риск развития жизнеугрожающих аритмий, ниже артериальное давление в покое.  Также различия мужского и женского организма наблюдаются в иммунной системе, легких, ЦНС, желудочно-кишечном тракте, печени, почках, анатомо-физиологических параметрах. 

Деятельность многих органов и систем у женщин сильно зависит от уровня половых гормонов в течение жизни, в различные фазы менструального цикла, во время беременности. Это же влияет и на абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств. Специалисты выделяют зависимость степени абсорбации ЛС и pH содержимого желудка и кишечника, а также перистальтики желудочно-кишечного тракта. Так, у женщин выше кислотность желудочного сока, а скорость опорожнения желудка и транзита через кишечник зависит от менструального цикла и беременности (11). Также отмечается, что большее количество подкожно-жировой ткани может способствовать увеличению скорости и полноты всасывания лекарственных средств, применяемых через кожу (11).

В женском организме более высокое содержание жира сочетается с более низким содержанием воды, что может влиять на объем распределения (Vd) некоторых липофильных лекарственных средств, увеличивая период их полувыведения. К ним относятся, например, опиоиды и бензодиазепины. Напротив, для водорастворимых препаратов объем распределения ниже, что приводит к их более высокой начальной концентрации в плазме (11-13).

Лекарственные средства после всасывания в желудочно-кишечном тракте с током крови попадают в печень, где подвергаются метаболизму под действием ферментов цитохрома Р450. Многие препараты для приема внутрь обладают эффектом первого прохождения через печень, экспрессия и активность ферментов которой отличаются в зависимости от пола. В то же время, лекарственные средства, вводимые внутривенно, трансдермально или путем всасывания с поверхности слизистых оболочек попадают непосредственно в системный кровоток, минуя печень. Из-за различий метаболизма для лиц разного пола могут быть предпочтительны разные пути введения фармпрепаратов (11). Клиническое значение различий в экспрессии изоферментов цитохрома Р450, а также белков-переносчиков у женщин и мужчин требует дальнейшего изучения. Теоретически эти различия будут оказывать непосредственное влияние на метаболизм и концентрацию ЛС-субстратов в сыворотке крови, изменяя их эффективность и риски развития осложнений.

Лекарственные средства могут выводиться с мочой посредством клубочковой фильтрации, пассивной диффузии и активной секреции. При стандартизации по площади поверхности тела почечный кровоток, клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция у мужчин больше, чем у небеременных женщин. Таким образом, у небеременных женщин отмечена более низкая скорость очищения биологических жидкостей и тканей организма от веществ, которые активно выводятся через почки (14, 12).

У мужчин и женщин отмечена разная эффективность некоторых лекарственных средств. К таким препаратам относятся, например, антидепрессанты и антипсихотические препараты. У женщин для лечения депрессии более эффективно применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, а у мужчин отмечается более выраженный регресс депрессивной симптоматики на фоне приема трициклических антидепрессантов (15-17). У женщин отмечается большая эффективность терапии типичными антипсихотиками (галоперидол, перфеназин), в то время как мужчинам для достижения сходного эффекта обычно требуются дозы в два раза выше. Вероятно, это связано с половыми различиями в метаболическом клиренсе лекарственных средств (15, 18, 19). Также у женщин более выражено анальгетическое действие опиоидов. Для эквивалентного обезболивания, мужчинам требуется доза морфина на 30–40% выше. При этом, у женщин на фоне приема опиоидных анальгетиков чаще отмечается выраженная седация и угнетение дыхания (15, 20-22). А бета-адреноблокаторы вызывают более выраженное снижение систолического артериального давления и частоты сердечных сокращений при физической нагрузке, обусловленное более высокой концентрацией ЛС в плазме крови у женщин (15).

На фармакокинетику и фармакодинамику препаратов также могут влиять половые гормоны. Так, например, тестостерон или эстрогены могут модулировать фармакодинамику оланзапина на D2-рецепторах (11). Лекарственные средства также могут конкурировать c половыми гормонами за транспортные белки, тем самым влияя на последующий метаболизм или доступность белка-мишени и изменяя внеклеточные концентрации препаратов. Было отмечено влияние пола и генетических вариантов SLCO1B1 на эффективность и безопасность лечения статинами (23, 24). Например, у женщин отмечено повышение риска статин-индуцированной миопатии, что позволяет предположить наличие клинически значимой конкуренции между статинами и половыми гормонами за белок-переносчик (23). Кроме того, выявлено, что экспрессия Р-гликопротеина – транспортного белка, ответственного в том числе за выведение лекарственного средства из клеток – в основных клетках печени происходит в 2 раза более активно у мужчин по сравнению с женщинами (25). Авторы исследования отмечают, что это может свидетельствовать о повышенных рисках фармакотерапии, особенно у пациентов, получающих химиотерапию по поводу новообразований (25).

На эффективность лекарственных средств и риск развития нежелательных реакций также влияют естественные колебания уровней эндогенных половых стероидных гормонов во время менструации, беременности и перименопаузы. Кроме того, прием гормонов в качестве средства контрацепции или для коррекции вегетативных расстройств, может влиять на эффективность и безопасность других лекарственных средств (26). Вследствие этого возможно ускорение метаболизма ЛС, изменение в распределении и клиренсе препарата, а главное, изменение активности ферментов. 

Авторы работы отмечают, что более высокий риск развития осложнений фармакотерапии и лекарственно-индуцированных заболеваний у женщин обусловлен совокупностью факторов. К ним относится анатомо-физиологические особенности организма, особенности активности и экспрессии ферментов и транспортных белков, а также колебания уровня половых гормонов и связанные с ними особенности абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств. При выборе схемы фармакотерапии у женщин, необходимо принимать во внимание режим дозирования и путь введения лекарственных препаратов, что позволит повысить безопасность лечения.

Источники:

1. Zhang N, Sundquist J, Sundquist K, Ji J. An increasing trend in the prevalence of polypharmacy in Sweden: a nationwide register-based study. Front Pharmacol. 2020;11:326. https://doi. org/10.3389/fphar.2020.00326

2. Tisdale JE, Miller DA. Drug Induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. 3rd ed. Bethesda, Md.: American Society of Health-System Pharmacists; 2018.

3. de Vries ST, Denig P, Ekhart C, Burgers JS, Kleefstra N, Mol PGM, van Puijenbroek EP. Sex differences in adverse drug reactions reported to the National Pharmacovigilance Centre in the Netherlands: an explorative observational study. Br J Clin Pharmacol. 2019;85(7):1507–15. https://doi.org/10.1111/bcp.13923

4. Kando JC, Yonkers KA, Cole JO. Gender as a risk factor for adverse events to medications. Drugs. 1995;50(1):1–6. https:// doi.org/10.2165/00003495-199550010-00001 10. 

5. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. Sex differences in drug disposition. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:187103. https://doi. org/10.1155/2011/187103

6. Yu Y, Chen J, Li D, Wang L, Wang W, Liu H. Systematic analysis of adverse event reports for sex differences in adverse drug events. Sci Rep. 2016;6:24955. https://doi.org/10.1038/srep24955

7. Yeon HR, Kang SO, Min KH, Choi Y, Hwang B, Kim HJ, Lee KE. Sex differences in adverse drug reactions using the Korea institute of drug safety and risk management database. Yakhak Hoeji. 2020;64(1 ):79–86 (In Korean). https://doi. org/10.17480/psk.2020.64.1.79

8. Zopf Y, Rabe C, Neubert A, Janson C, Brune K, Hahn EG, Dormann H. Gender-based differences in drug prescription: relation to adverse drug reactions. Pharmacology. 2009;84(6):333–9. https://doi.org/10.1159/000248311 7. 

9. Zopf Y, Rabe C, Neubert A, Gassmann KG, Rascher W, Hahn EG, et al. Women encounter ADRs more often than do men. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64(10):999–1004. https://doi. org/10.1007/s00228-008-0494-6

10. Joung KI, Jung GW, Park HH, Lee H, Park SH, Shin JY. Gender differences in adverse event reports associated with antidiabetic drugs. Sci Rep. 2020;10:17545. https://doi.org/10.1038/s41598020-74000-4

11. Moyer AM, Matey ET, Miller VM. Individualized medicine: sex, hormones, genetics, and adverse drug reactions. Pharmacol Res Perspect. 2019;7(6):e00541. https://doi.org/10.1002/prp2.541

12. Chu T. Gender differences in pharmacokinetics. US Pharm. 2014;39(9):40–3. https://www.uspharmacist.com/article/ gender-differences-in-pharmacokinetics 

13. Tannenbaum C, Day D, Matera Alliance. Age and sex in drug development and testing for adults. Pharmacol Res. 2017;121:83–93. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.04.027 

14. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. Sex differences in drug disposition. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:187103. https://doi. org/10.1155/2011/187103

15. Whitley H, Lindsey W. Sex-based differences in drug activity. Am Fam Physician. 2009;80(11):1254–8. 

16. Baca E, Garcia-Garcia M, Porras-Chavarino A. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in patients with nonmelancholic depressive disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004;28(1):57–65. https://doi. org/10.1016/S0278-5846(03)00177-5 

17. Kornstein SG, Schatzberg AF, Thase ME, Yonkers KA, McCullough JP, Keitner GI, et al. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in chronic depression. Am J Psychiatry. 2000;157(9):1445–52. https://doi. org/10.1176/appi.ajp.157.9.1445

18. Seeman MV. Gender differences in the prescribing of antipsychotic drugs. Am J Psychiatry. 2004;161(8):1324–33. https://doi. org/10.1176/appi.ajp.161.8.1324 

19. Melkersson KI, Hulting AL, Rane AJ. Dose requirement and prolactin elevation of antipsychotics in male and female patients with schizophrenia or related psychoses. Br J Clin Pharmacol. 2001;51(4):317–24. https://doi.org/10.1046/j.13652125.2001.01352.x

20. Berkley KJ. Sex differences in pain. Behav Brain Sci. 1997;20(3):371–80; discussion 435–513. https://doi.org/10.1017/ s0140525x97221485

21. Pleym H, Spigset O, Kharasch ED, Dale O. Gender differences in drug effects: implications for anesthesiologists. Acta Anaesthesiol Scand. 2003;47(3):241–59. https://doi.org/10.1034/j.13996576.2003.00036.x 

22. Craft RM. Sex differences in drug- and non-drug-induced analgesia. Life Sci. 2003;72(24):2675–88. https://doi. org/10.1016/s0024-3205(03)00178-4

23. Hubacek JA, Dlouha D, Adámkova V, Lanska V, Ceska R, Vrablik M. Possible gene-gender interaction between the SLCO1B1 polymorphism and statin treatment efficacy. Neuro Endocrinol Lett. 2012;33 Suppl 2:22–5. PMID: 23183505 

24. Zhou Q, Chen QX, Ruan ZR, Yuan H, Xu HM, Zeng S. CYP2C9*3(1075A>C), ABCB1 and SLCO1B1 genetic polymorphisms and gender are determinants of inter-subject variability in pitavastatin pharmacokinetics. Pharmazie. 2013;68(3):187–94. PMID: 23556337 

25. Schuetz EG, Furuya KN, Schuetz JD. Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(2):1011–8. PMID: 7473127

26. Kwo PY, Ramchandani VA, O’Connor S, Amann D, Carr LG, Sandrasegaran K, et al. Gender differences in alcohol metabolism: relationship to liver volume and effect of adjusting for body mass. Gastroenterology. 1998;115(6):1552–7. https:// doi.org/10.1016/s0016-5085(98)70035-6