«Нарушение сна — один из ранних симптомов деменции»

В мае этого года Министерство здравоохранения выдало компании «Валента Фарм» регистрационное удостоверение на лекарственный препарат «Миладеан» (МНН мелатонин + мемантин), предназначенный для лечения лёгких и умеренных когнитивных нарушений у взрослых пациентов старше 18 лет. Препарат выпускается в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в упаковках по 10 и 30 штук. Об этапах разработки этого лекарственного средства и его фармакодинамике, а также о перспективах фармакологических исследований в сфере борьбы с деменцией в интервью «КС» рассказали Морозова Маргарита Алексеевна — психиатр, доктор медицинских наук, руководитель лаборатории психофармакологии научного центра психического здоровья, и Бениашвили Аллан Герович — психиатр, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории психофармакологии научного центра психического здоровья.

«Катрен-Стиль»: Расскажите, пожалуйста, об истории разработки «Миладеана». Каковы основные вехи в разработке препарата?

Эксперты: Биологические механизмы, стоящие за симптомами деменции, обнаруживают себя за много лет до появления очевидных затруднений в повседневной жизни. К сожалению, ухудшение памяти, снижение способности к обучению, эпизоды дезориентировки свидетельствуют о необратимых структурных и функциональных мозговых изменениях.

Чтобы болезнь не застала врасплох, учёные описывают факторы риска для деменций. Среди этих факторов выделяют немодифицируемые — например, специфические гены, с ними ничего не поделаешь, и модифицируемые — тут можно помочь, если что‑то пошло не так.

Когда врач должен насторожиться? Недавно в международных классификациях появилась новая рубрика — умеренное когнитивное расстройство МКБ-10 (F06.7). Это очень важный диагноз, который может быть ключевым этапом для профилактики деменций. Но лекарственных технологий для пациентов с додементными когнитивными нарушениями практически нет. Ноотропные, сосудорасширяющие агенты, адаптогены в этой группе пациентов не показали ясной эффективности в терминах медицины, основанной на доказательствах, а препараты для лечения деменции казались несвоевременными.

Анализ научных исследований привёл к выделению ряда патогенетических механизмов, предшествующих развитию деменции. Среди этих механизмов чаще других говорят о воспалении, дисфункции эндотелия и накоплении амилоида. Очень часто такие нарушения обнаруживают при специфическом сочетании снижения дневной когнитивной выносливости и прерывистом сне (особенно при синдроме апноэ во сне). Почему так важен фрагментированный сон? Потому, что прерывистая структура сна нарушает нормальный дренаж амилоида. Фактически, нарушение сна представляет собой один из самых ранних симптомов деменции. Обычные снотворные препараты, к сожалению, могут ухудшать когнитивное функционирование, вызывая поведенческую токсичность.

Мы выбрали из широкого круга кандидатов два валидированных в отношении ключевых патогенетических механизмов деменции лекарственных агента и проверили их синергетический потенциал на доклинических моделях амилоидного воспаления.

Экспериментальные исследования показали, что мемантин и мелатонин у пациентов с клинически значимым когнитивным снижением оказался эффективен для облегчения фрагментарного сна и улучшения поведенческих нарушений днём. Оба агента хорошо известны в качестве стандартов терапевтического влияния на различные аспекты нейровоспаления, хорошо проверены временем у пациентов разных возрастных групп с различными сопутствующими заболеваниями.

Ряд экспериментов завершился большим доклиническим протоколом в европейской лаборатории EMA. В этом экспериментальном исследовании хроническое введение млекопитающим мемантина с мелатонином улучшило когнитивные функции (эпизодическую память в тесте на распознавание объектов) и уменьшило количество амилоидных агрегатов и реактивного микроглиоза в мозге.

Но самым ответственным этапом в разработке лекарственной технологии «Миладеана» стали клинические испытания. Сотни пациентов прошли лечение в рамках многоцентровых плацебо-контролируемых протоколов. Мы получили положительное влияние и на качество сна, и на дневное когнитивное функционирование. Полученные данные легли в основу инструкции по медицинскому применению у пациентов с умеренным когнитивным расстройством.

«КС»: Расскажите, пожалуйста, о фармакодинамике препарата в контексте показаний к применению.

Эксперты: Чтобы управлять рисками развития деменции, важно оказывать воздействие на все звенья патогенеза, которые являются пусковыми механизмами гибели нейронов — эксайтотоксичность, нейровоспаление, эндотелиальную дисфункцию, амилоидное воспаление.

Благодаря синергии молекул, заключённых в препарате, «Миладеан» влияет на патогенетические механизмы, стоящие за клиническими проявлениями на додементном этапе, а именно: эксайтотоксичность, нейровоспаление, эндотелиальная дисфункция, нарушение структуры сна. Тем самым «Миладеан» снижает актуальность модифицируемых факторов риска развития деменции.

«Миладеан» не только воздействует на когнитивные нарушения, но и улучшает качество сна у 85 % пациентов, что доказано в двойном слепом рандомизированном исследовании [1].

«Миладеан» нормализует сон у пациентов, что проявлялось в улучшении засыпания, предотвращении ночных пробуждений, улучшении дневной когнитивной выносливости.

«Миладеан» воздействует не только на синаптическую передачу, но и сохраняет жизнеспособность нейронов, препятствуя их патогенетическому разрушению.

«КС»: Расскажите, пожалуйста, о лекарственных взаимодействиях «Миладеана». Судя по всему, они достаточно обширные. Как это соотносится с тем, что у целевой возрастной категории пациентов полипрагмазия — часто явление?

Эксперты: Действительно, каждый эффективный препарат в неврологической практике имеет ряд противопоказаний и возможность лекарственного взаимодействия. Однако оба вещества в составе «Миладеана» давно используются в медицине и хорошо переносятся пациентами, что было продемонстрировано в клинической практике и являются таким образом знакомыми каждому неврологу предсказуемыми лекарственными средствами.

Важно отметить, что в собственных клинических исследованиях «Миладеана» у возрастных пациентов с когнитивными нарушениями на фоне цереброваскулярных заболеваний (т. е. пациентов, имеющих сердечно-сосудистую патологию и принимающих дополнительно ряд средств для лечения сосудов и сердца) была показана высокая безопасность препарата и хорошая переносимость. Так, в многоцентровом клиническом рандомизированном исследовании с плацебо-контролем и активным контролем не возникло ни одного серьёзного нежелательного явления среди 100 пациентов с когнитивными нарушениями на фоне хронической ишемии головного мозга, принимавших «Миладеан», а частота возникновения других нежелательных явлений статистически не отличалась от группы плацебо [1]. У пациентов в группе «Миладеана» также не было отмечено какого‑либо негативного лекарственного взаимодействия с принимаемыми препаратами сопутствующей терапии: антикоагулянтами, антиагрегантами, антигипертензивными, антиаритмическими средствами, диуретиками, статинами. Также, согласно инструкции по применению, «Миладеан» не требует какой‑либо коррекции режима дозирования у пожилых пациентов. Таким образом, при соблюдении рекомендованной схемы приёма препарата и грамотном, индивидуальном подходе к пациенту с динамическим отслеживанием его состояния и контролем назначенной терапии, можно говорить о достаточно высоком уровне безопасности применения «Миладеана».

«КС»: Опишите, пожалуйста, основные мировые тренды в разработке препаратов для терапии деменции. Какие основные мишени на данный момент находятся в фокусе исследователей и на какие классы веществ делается ставка?

Эксперты: Разработка методов лечения деменции, в частности, болезни Альцгеймера, является сложной задачей, поскольку на сегодняшний день нет экспертного согласия, даже в отношении двух одобренных FDA лекарств. Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) одобрило антиамилоидное бета-протофибриловое антитело леканемаб (Leqembi, Eisai) для лечения ранней болезни Альцгеймера (AD) и адуканумаб (Aduhelm, Biogen / Eisai).

Неудачи нескольких программ, нацеленных на амилоид, привели к тому, что многие отвергли гипотезу БА о бета-амилоиде (Aβ). Однако, антиамилоидное моноклональное антитело адуканумаб недавно продемонстрировало умеренную эффективность в исследовании фазы 3, что обеспечило важное подтверждение амилоида как терапевтической мишени [2, 3]. Противоречивые результаты, наблюдаемые при применении адуканумаба, можно объяснить его ограниченным проникновением в мозг и отсутствием селективности в отношении растворимых олигомеров Aβ, которые, согласно многочисленным исследованиям, считаются первоначальными факторами нейродегенерации.

Поэтому оправдана разработка агентов, которые могут эффективно ингибировать образование олигомеров Aβ или блокировать их токсичность. Идеальный препарат должен эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер и достигать устойчивых уровней в мозге, которые могут постоянно предотвращать образование олигомеров или ингибировать их токсичность. Именно потенциал «Миладеана» в отношении факторов, стоящих за амилоидным воспалением, даёт нам надежду на профилактический потенциал предлагаемой лекарственной технологии. Мы предлагаем по‑новому переосмыслить фармакодинамический профиль, возникающий при особой пропорции в комбинации хорошо известных молекул.