Лечение ожирения: роль гипогликемических препаратов

Ожирение — важный фактор риска развития неинфекционных заболеваний. В статье «Гипогликемические препараты как перспективное направление в терапии ожирения у пациентов без сахарного диабета» (авторы В. В. Абрамов, М. Л. Максимов, Е. А. Кануникова, А. А. Шикалева, «Лечебное дело», № 1, 2024) [1] рассматриваются ограничения традиционной фармакотерапии ожирения и акцентируется внимание на гипогликемических препаратах новых классов.

В своём исследовании авторы проанализировали данные о действии иНГЛТ-2 (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 1 и 2 типа), аГПП-1 (агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1) и инкретинов множественного действия. Рассматриваются механизмы их влияния на массу тела, клинические результаты и перспективы применения в терапии ожирения при наличии коморбидных состояний.

Ожирение: фармацевтический подход к системной проблеме

Ожирение — это хроническое заболевание, при котором в организме накапливается избыток жира. Основная причина — дисбаланс между потреблением и расходом энергии. Диагноз ставится при ИМТ ≥30 кг/м² [2].

Ожирение увеличивает риск:

• сахарного диабета 1 и 2 типа;
• сердечно-сосудистых заболеваний;
• некоторых онкологических и психических расстройств.

Кроме того, пациенты с ожирением тяжелее переносят инфекции, включая COVID-19 [3].

Среди факторов риска ожирения:

• генетическая предрасположенность;
• гиподинамия;
• чрезмерно калорийный рацион;
• употребление алкоголя;
• расстройства, связанные с приёмом пищи.

Хотя изменение образа жизни — основа терапии, оно не всегда даёт результат. Поэтому важны медикаментозные подходы.

В российские клинические рекомендации по лечению ожирения у взрослых включены:

• орлистат — ограничен при приёме антикоагулянтов, мальабсорбции, холестазе;
• сибутрамин (в т. ч. с метформином) — противопоказан при кардиопатологиях;
• лираглутид — одобрен, но с учётом сопутствующих состояний [2].

У большинства пациентов есть коморбидности, что сужает возможности терапии. Поэтому всё чаще рассматриваются препараты, которые способствуют снижению массы тела и одновременно улучшают метаболический и сердечно-сосудистый профиль. К таким препаратам относятся:

• иНГЛТ;
• аГПП-1;
• инкретины двойного действия.

Когда медикаментозная терапия уместна

Лекарственная терапия ожирения назначается в дополнение к изменению образа жизни, если:

• ИМТ ≥30 кг/м²;
• или ИМТ ≥27 кг/м² при наличии факторов риска или сопутствующих заболеваний [2].

Даже снижение веса на 5 % за 3 месяца уже считается клинически значимым. Это может привести к улучшению:

• показателей гликемии (в т. ч. при предиабете);
• липидного профиля;
• артериального давления.

Цель по снижению массы тела должна подбираться индивидуально. Медикаменты помогают достичь этой цели и сократить риск осложнений, связанных с ожирением.

иНГЛТ-2: механизм, эффект и ограничения

Натрий-глюкозные котранспортеры — это белки, расположенные на поверхности клеток в почечных канальцах (сегменты SII и SIII проксимального отдела). Они выполняют активный транспорт:

• глюкозы — против её концентрационного градиента;
• натрия — одновременно с глюкозой, через клеточную мембрану.

Эти белки играют ключевую роль в реабсорбции глюкозы в почках, предотвращая её потерю с мочой. Различают натрий-глюкозные котранспортеры 1‑го типа и 2‑го типа. НГЛТ-1 работает в тонком кишечнике, НГЛТ-2 — преимущественно в почках [4].

Ингибиторы НГЛТ-2 блокируют работу белков в почках, которые в норме возвращают глюкозу обратно в кровь. При их приёме глюкоза выводится с мочой, что приводит к:

• снижению уровня глюкозы и инсулина в крови;
• повышению уровня глюкагона;
• метаболическим изменениям, схожим с голоданием;
• постепенному снижению массы тела [5].

Эффективность иНГЛТ-2 в снижении массы тела ограничена:

• при низком уровне глюкозы глюкозурия минимальна;
• организм компенсирует потерю калорий повышением аппетита [5].

Клинические данные:

• канаглифлозин (50–300 мг): снижение массы тела на 2,2–2,9 % против 1,3 % при плацебо [6];
• комбинация дапаглифлозина и эксенатида (аГПП-1): через 24 недели — снижение на 4,5 %, через 52 недели — на 5,7 % [7, 8].

Эффект эксенатида объясняется снижением аппетита, замедленным опорожнением желудка, воздействием на ЦНС.

Итак, можно сделать вывод, что:

• в монотерапии ожирения иНГЛТ-2 малопродуктивны;
• высокие дозы не дают дополнительного эффекта по снижению веса [6];
• лучшие результаты — в комбинации с препаратами, контролирующими аппетит (например, аГПП-1) [7, 8].

Агонисты рецепторов ГПП-1 (аГПП-1): снижают аппетит и массу тела

Глюкагоноподобный пептид-1 — один из двух ключевых инкретиновых гормонов. Он состоит из 30 аминокислот и вырабатывается L-клетками подвздошной и ободочной кишки в ответ на приём пищи. ГПП-1 замедляет опорожнение желудка и снижает аппетит через влияние на мозг [9].

Агонисты ГПП-1 имитируют действие глюкагоноподобного пептида-1 — гормона, который:

• вырабатывается в кишечнике после еды;
• замедляет опорожнение желудка;
• снижает аппетит через рецепторы в головном мозге [9, 10].

Эти эффекты активируют центры насыщения, уменьшают чувство голода и тягу к калорийной пище, способствуя снижению массы тела.

Клиническое применение:

• в России одобрен лираглутид — ежедневный инъекционный препарат [2];
• семаглутид — более долгодействующий аналог (1 раз в неделю), уже зарегистрирован в США, но пока не включён в российские рекомендации [11].

Сравнение эффективности (исследование STEP 8) [12]:

• лираглутид: минус 6,4 % от начального веса;
• семаглутид: минус 15,8 % (р <0,001);
• семаглутид также чаще сохранялся в терапии — из‑за реже возникающего чувства голода и удобства применения (раз в неделю).

Дополнительные данные [11, 13]:

• на фоне приёма аГПП-1 пациенты выбирали менее калорийную пищу;
• при приёме семаглутида — суточная калорийность пищи была на 35 % по сравнению с плацебо;
• при лираглутиде — на 16 % ниже.

Безопасность:

• желудочно-кишечные побочные эффекты (тошнота, вздутие) обычно умеренные и проходят со временем;
• прекращение лечения по причине побочных эффектов — редкость (5,4–9,9 %) [12].

Итак, подытожим. Агонисты ГПП-1:

• эффективно снижают массу тела (≥5 %);
• хорошо переносятся;
• уменьшают риск осложнений, связанных с ожирением;
• перспективны для длительной терапии.

Инкретины множественного действия: новое направление в терапии ожирения

Помимо ГПП-1, второй важный инкретиновый гормон — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Он усиливает секрецию инсулина при поступлении глюкозы и синтезируется K-клетками кишечника [14].

Исследования показали, что комбинация ГИП и ГПП-1 действует синергично, усиливая метаболический эффект и снижая массу тела [14].

Инкретин двойного действия. Тирзепатид — агонист как ГИП, так и ГПП-1, который:

• стимулирует секрецию инсулина;
• снижает уровень глюкагона;
• замедляет опорожнение желудка;
• уменьшает аппетит и объём пищи;
• снижает массу тела [9].

Клиническая эффективность (SURMOUNT-1) [15]:

• при дозе 10 мг — минус 19,5 % от массы тела;
• при 15 мг — минус 20,9 %;
• плацебо — всего 3,1 %.

Эффект дозозависимый. Побочные реакции чаще касались ЖКТ (тошнота, рвота, диарея), но в целом препарат хорошо переносится и превосходит по эффективности даже аГПП-1.

Инкретин тройного действия: ретатрутид. Ретатрутид (LY3437943) — экспериментальный препарат, сочетающий действие на:

• рецепторы ГПП-1;
• рецепторы ГИП;
• рецепторы глюкагона [16].

Механизм действия:

• снижает аппетит;
• уменьшает жировые отложения;
• стимулирует секрецию инсулина;
• подавляет секрецию глюкагона;
• увеличивает расход энергии.

Эффективность [17]:

• через 24 недели на дозе 12 мг — снижение веса на 18 %;
• через 48 недель — до 24 %;
• для сравнения, плацебо — 1,6 %.

Побочные эффекты возможны: головная боль, тошнота, нарушения сна, слабость, в отдельных случаях — повышение печёночных показателей.

Выводы:

• тирзепатид и ретатрутид — перспективные средства;
• обладают выраженным эффектом снижения веса;
• требуют уточнения оптимальных доз и сроков терапии;
• имеют потенциал стать частью стандартной схемы лечения ожирения.

Возможности и перспективы терапии ожирения

Снижение массы тела хотя бы на 5 % от исходной считается клинически значимым — оно улучшает кардиометаболические показатели и течение сопутствующих заболеваний.

На сегодняшний день наибольшую эффективность показывает бариатрическая хирургия — снижение массы тела на 25 % и более. Однако из‑за инвазивности и рисков она не является методом первой линии [18].

Медикаментозная терапия:

• иНГЛТ-2 в монотерапии не обеспечивают значимого снижения веса (менее 5 %) из‑за адаптации организма;
• в комбинации с препаратами, подавляющими аппетит (например, аГПП-1), дают клинически выраженный эффект.

Из инкретиновых средств:

• в российских рекомендациях пока одобрен только лираглутид;
• семаглутид показывает большую эффективность (минус 15,8 %) и лучший комплаенс по сравнению с лираглутидом (минус 6,4 %);
• наибольший эффект среди всех изученных препаратов демонстрируют инкретины множественного действия: тирзепатид — снижение массы тела до 20,9 %, ретатрутид — до 24,0 %, что сопоставимо с хирургическим вмешательством.

Итак:

• современные гипогликемические препараты обладают потенциалом для включения в стандартные схемы лечения ожирения;
• требуется пересмотр и расширение клинических рекомендаций;
• приоритет — препараты с хорошей переносимостью и безопасностью.