Таблетка для дедушки

Вопросы безопасности фармакотерапии с каждым годом становятся все более актуальными во всем мире (1). Больше других к развитию лекарственно-индуцированных заболеваний предрасположены пациенты пожилого и старческого возраста. Это связано с наличием у них ряда факторов риска, которые влияют на абсорбцию, метаболизм, распределение и выведение лекарственных средств (2). Российские исследователи Сычев Д.А., Остроумова О.Д. и соавт. подробно рассматривают этот вопрос в своей статье «Пожилой и старческий возраст пациентов как фактор риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний». Представляем вам краткий обзор этой работы - надеемся он поможет нашим читателям в фармацевтическом консультировании этой особой группы посетителей аптек.

Актуальность проблемы

По данным авторов работы, распространенность госпитализаций в связи с нежелательными реакциями при применении лекарственных средств (ЛС) среди жителей развитых стран составляет в среднем 6,3%, в развивающихся странах – 5,5% (3,4). Чаще всего нежелательные реакции появлялись со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы. (3,5) Нежелательные реакции среди пожилых возникают приблизительно в 10% случаев при приеме одного лекарственного средства, а при приеме свыше 10 фармпрепаратов — практически в 100% случаев. Также наблюдается увеличение летальности до 10%. Для обозначения жизнеугрожающего характера осложнений фармакотерапии используется специальный термин — лекарственно-индуцированное заболевание (drug-induced diseasе) (6).

Особенности гомеостаза в старческом возрасте

Авторы отмечают, что у пожилых людей происходят различные изменения структуры и функций органов и систем, связанные с естественными процессами старения организма (7-16). В частности, для них характерны уменьшение сердечного выброса в покое и при нагрузке, уменьшение массы и потеря эластичности различных органов и тканей, снижение количества функционирующих нефронов, ухудшение фильтрационной способности почек, снижение объема печени, уменьшение количества функционирующих гепатоцитов, снижение печеночного кровотока и др. 

Возраст-ассоциированные изменения в структуре и функционировании органов и систем, а также изменение плотности и чувствительности рецепторов, ухудшение регуляции гомеостатических механизмов и снижение напряженности врожденного иммунитета могут приводить к изменению фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. Влияние на абсорбцию, метаболизм, распределение и выведение препарата может изменять его профиль безопасности, способствовать росту риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний и неблагоприятных реакций. Кроме того, пожилой и старческий возраст тесно связан с полиморбидностью (наличием двух и более хронических заболеваний) и полипрагмазией (одновременном применении множества прописанных лекарственных средств) (7).

Фармакокинетика

Сычев Д.А., Остроумова О.Д. и соавт. рассматривают основные особенности фармакокинетики у данной категории людей поэтапно (17). На этапе всасывания лекарственного средства отмечается изменение скорости пассивной диффузии, изменение биодоступности многих препаратов, уменьшение всасывания некоторых лекарственных средств в желудочно-кишечный тракт (например, солей железа, витаминов группы В, азольных противогрибковых средств и др.). Вместе с тем, наблюдается уменьшение активного транспорта некоторых лекарственных средств (например, кальция, железа, витаминов и др.). А также замедление абсорбции при проникании сквозь кожу, особенно водорастворимых веществ (например, бензойной кислоты, ацетилсалициловой кислоты, кофеина и др.).

С возрастом количество жировой ткани в организме обычно увеличивается, а общее количество воды в тканях – сокращается. На этапе распределения ЛС наблюдается уменьшение объема распределения, повышение концентрации в плазме для водорастворимых лекарственных средств. Для жирорастворимых – увеличение объема распределения и удлинненный период полувыведения. А также увеличение свободной фракции препаратов, имеющих высокую связь с белками плазмы крови. Для лекарственных средств, имеющие кислотный pH, снижение альбумина в крови у пожилых пациентов может повысить уровень несвязанных фракций и риск развития нежелательных реакций. Примерами медикаментов, при применении которых риск токсических эффектов возрастает при снижении уровня сывороточного альбумина, являются варфарин и фенитоин (18).

Метаболизм лекарственных препаратов

На этапе метаболизма у пожилых пациентов упоминается изменение окисления, восстановления, гидролиза (I фазы печеночного метаболизма), снижение скорости очищения биологических жидкостей (клиренса) и увеличение периода полувыведения для лекарственных средств, метаболизирующихся путем окисления. Такой эффект отмечен у диазепама, теофиллина. Снижение пресистемного метаболизма у пациентов старше 40 лет составляет примерно 1% в год. Поэтому при пероральном приеме одной и той же дозы препарата (например, нитратов, пропранолола, фенобарбитала и нифедипина) у пожилых людей могут отмечаться более высокие концентрации ЛС в плазме крови, чем у молодых. Упоминается повышение риска образования атипичных метаболитов, которое наблюдается у парацетамола, спиронолактона и др. Замечено повышение чувствительности к гепатотоксическим эффектам лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные средства). При этом, как правило, возраст оказывает незначительное влияние на клиренс препаратов, которые метаболизируются путем конъюгации и глюкуронирования (реакции II фазы) (18,19).

Выведение фармпрепаратов

На этапе экскреции у пожилых пациентов наблюдается снижение скорости очищения биологических жидкостей и увеличение периода полувыведения препаратов с преимущественно печеночным путем выведения. К ним относится, например, пропранолол, лидокаин. У пациентов старше 40 лет обычно происходит возрастное снижение клиренса креатинина, снижается скорость клубочковой фильтрации, а также функция канальцев (19,20). Эти изменения снижают экскреторную функцию почек (21): препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, гипогликемических лекарственных средств, медикаментов для лечения заболеваний ЦНС, противомикробных, анальгетиков, противовоспалительных и некоторых других ЛС.

Фармакологический эффект и нежелательные реакции

У пожилых людей эффект от препарата в месте действия может быть как больше, так и меньше, чем у молодых. Это зависит от изменения количества рецепторов в органах-мишенях, способности клеток к ответу при связывании молекулы лекарственного средства с рецептором, контррегулирующих процессов, которые сохраняют функциональное равновесие, изменения гомеостатических механизмов. Из-за чего могут развиваться трудно прогнозируемые и не адекватные дозе вводимого активного вещества реакции. Развитию нетипичного ответа способствуют также сниженная физическая активность, склонность к недостаточной дефекации, недостаток витаминов, ухудшение кровоснабжения тканей, относительное преобладание процессов возбуждения в нервной системе пожилых людей. 

Парадоксальные реакции отмечаются при приеме сердечных гликозидов, глюкокортикостероидов, нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторов, некоторых антигипертензивных ЛС, анальгетиков, барбитуратов, бензодиазепинов, противопаркинсонических ЛС, антиконвульсантов и некоторых других ЛС. Барбитураты могут вызывать нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, задержку мочеиспускания. Антипсихотические средства – спутанность сознания, гипотонию и задержку мочеиспускания. Применение нитратов сопровождается гипотонией. При приеме наркотических анальгетиков может наступать угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров. (20,22). Пожилые люди чувствительны к антихолинергическим эффектам трициклических антидепрессантов, седативных антигистаминных  антимускариновые и некоторых антипсихотических препаратов. Антихолинергические препараты часто вызывают запор, задержку мочеиспускания, помутнение зрения, ортостатическую гипотензию, сухость во рту. А также подавление потоотделения, которое повышает риск теплового удара (21-24).

Выводы

Авторы отмечают, что назначение некоторых лекарственных средств пациентам пожилого и старческого возраста связано с повышенным риском развития лекарственно-индуцированных заболеваний, при этом некоторые из тех же препаратов практически безопасны в более молодом взрослом возрасте. Речь об обезболивающих, антикоагулянтах, антигипертензивных, противопаркинсонических лекарственных средствах, диуретиках, сахароснижающих, антипсихотиках и других. Поэтому у пациентов пожилого и старческого возраста рекомендуется применять специально разработанные валидированные критерии. Например, STOP/START-критерии, критерии Бирса, критерии FORTA (Fit fOR The Aged), индекс рациональности лекарственных средств (25-28).

Сычев Д.А., Остроумова О.Д. и соавторы отмечают, что следует регулярно мониторировать развитие как эффектов назначенного лекарственного средства, так и нежелательных реакций. Необходимо пересматривать лист назначений на наличие препаратов, применение которых у пожилых пациентов связано с повышенным риском. Также при назначении лекарственных средств пациентам данной возрастной группы стоит учитывать изменения фармакокинетики и фармакодинамики, связанные с возрастом. Необходимо корректировать дозу и кратность применения некоторых препаратов, а также помнить, что развитие нежелательных реакций может быть отсроченным. Например, период полураспада некоторых бензодиазепинов (диазепам, флуразепам, хлордиазепоксид) у пожилых пациентов составляет до 96 ч. Поэтому нежелательные реакции могут развиться только через несколько суток или даже недель после начала терапии (1). 

Также необходимо индивидуально корректировать поддерживающие дозы препаратов, метаболизируемых путем окисления, восстановления, гидролиза, пропорционально степени снижения печеночного клиренса пациента (18,19). Это, например, анальгетики, НПВС (диклофенак, ибупрофен, меперидин, морфин, напроксен), препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (амлодипин, верапамил, дилтиазем, лидокаин - только у мужчин - нифедипин, пропранолол, хинидин, варфарин) и центральной нервной системы (леводопа, алпразолам, хлордиазепоксид, дезипрамин - только у мужчин - диазепам, имипрамин, нортриптилин, триазолам - только у мужчин - тразодон) и другие. Суточная доза и частота приема препаратов, которые в значительной степени выводятся почками, должны быть уменьшены при снижении функции почек (20,21,23).

Авторы отмечают, что необходимо повышение уровня информированности специалистов практического здравоохранения об изменении функции органов и систем в пожилом и старческом возрасте и обусловленных этими процессами особенностях изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. Использование специальных подходов к фармакотерапии позволит снизить риски развития нежелательных реакций и лекарственно-индуцированных заболеваний у пациентов старших возрастных групп.

Источники: